Fludarabin-foszfát, melfalán, teljes test besugárzás, donor őssejt transzplantáció hematológiai rákos vagy csontvelő-elégtelenségben szenvedő betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• A szövettani diagnózis dokumentált hematológiai rosszindulatú daganatot vagy csontvelő-rendellenességet

• Csontvelő-elégtelenség és egyéb nem rosszindulatú hematológiai vagy immunológiai rendellenességek:

  • A szerzett csontvelő-elégtelenség rendellenességei közé tartozik az aplasztikus anémia, a paroxizmális éjszakai hemoglobinuria (PNH):

    • A primer allogén hematopoietikus őssejt-transzplantáció (HSCT) alkalmas kiválasztott, súlyos aplasztikus anémiában szenvedő betegek számára; mindazonáltal az aplasztikus anémiában szenvedő betegeknek legalább egy, kalcineurin-gátlóval és anti-timocita globulinnal (ATG) végzett immunszuppresszív terápia során sikertelennek kell lenniük, ha nem áll rendelkezésre teljesen megfelelő donor.
    • A PNH-ban szenvedő betegek anamnézisében PNH-val kapcsolatos trombózis szerepel

  • Az örökletes csontvelő-elégtelenség rendellenességei közé tartozik a Fanconi anaemia vagy a kapcsolódó kromoszómatörés szindróma, dyskeratosis congenita, Diamond-Blackfan anémia, Shwachman-Diamond szindróma, Kostmann-szindróma, veleszületett amegakariocitás thrombocytopenia:

    • Fanconi-vérszegénység vagy kapcsolódó kromoszómatörés-szindróma: pozitív kromoszómatörés-elemzés diepoxibután (DEB) vagy mitomicin C használatával, ha alkalmazható
    • Dyskeratosis: a diagnózist a telomeráz reverz transzkriptáz (TERC) génmutációja támogatja autoszomális domináns Dyskeratosis Congenita vagy Xlinked DKC1 génmutáció

  • Egyéb nem rosszindulatú hematológiai vagy immunológiai rendellenességek, amelyek transzplantációt igényelnek

    • Kvantitatív vagy kvalitatív veleszületett thrombocyta-rendellenességek (beleértve, de nem kizárólagosan a veleszületett amegakariocitopéniát, absent-radii-szindrómát, a Glanzmann-féle thrombastheniát)
    • Kvantitatív vagy minőségi veleszületett neutrofil rendellenességek (beleértve, de nem kizárólagosan a krónikus granulomatosus betegséget, a veleszületett neutropeniát)
    • Veleszületett primer immunhiányok (beleértve, de nem kizárólagosan a súlyos kombinált immunhiányos szindrómát, a Wiskott-Aldrick-szindrómát, a CD40 ligand hiányát, a T-sejt-hiányt)

• Akut leukémiák:

  • Az alanyoknak alkalmatlannak kell lenniük a hagyományos mieloablatív transzplantációra;
  • Rezisztens vagy visszatérő betegség legalább egy standard kombinált kemoterápia után, vagy első remissziós betegek, akiknél magas a relapszus kockázata VAGY első remissziós betegek, akiknél nagy a relapszus kockázata:
  • Akut myeloid leukémia (AML) – megelőző myelodysplasiás szindróma, másodlagos AML, nagy kockázatú citogenetikai rendellenességek vagy normál citogenetika magas kockázatú molekuláris jellemzőkkel (pl. Flt3-ITD mutáció, vegyes vonalú leukémia [MLL], vad típusú NPM1);
  • Akut limfocitás leukémia (ALL) – magas vagy standard kockázatú ALL

• Krónikus mieloid leukémia (CML):

  • Krónikus fázis (az imatinibre és/vagy más tirozin-kináz-gátlókra intoleráns vagy nem reagál), második krónikus fázis vagy felgyorsult fázis, akik nem alkalmasak hagyományos mieloablatív transzplantációra

• Mieloproliferatív és mielodiszplasztikus szindrómák (MDS):

  • Myelofibrosis (splenektómiával vagy anélkül), közepes és magas kockázatú jellemzőkkel
  • Előrehaladott polycythemia vera, amely nem reagál a standard terápiára
  • MDS Int-2 vagy magasabb nemzetközi prosztata tünet pontszámmal (IPSS).
  • MDS alacsonyabb IPSS-pontszámmal Int-1 vagy annál alacsonyabb, súlyos klinikai tünetekkel, mint például súlyos neutropénia vagy thrombocytopenia vagy magas kockázatú kromoszóma-rendellenességek, például monoszómia 7
  • Másodlagos masszívan párhuzamos aláírás szekvenálás (MPSS) bármilyen IPSS pontszámmal
  • Krónikus myelomoncytás leukémia

• Limfoproliferatív betegség:

  • Krónikus limfocitás leukémia (CLL), alacsony fokú non-Hodgkin limfóma (NHL) (visszatérő vagy perzisztens) fludarabin-refrakter, vagy 6 hónapnál rövidebb teljes válaszidővel (CR) a hagyományos terápiák között
  • Myeloma multiplex, progresszív betegség autológ őssejt-transzplantáció után vagy tervezett tandem (allogén transzplantáció korábbi autológ őssejt-transzplantáció után)
  • Waldenstroms makroglobulinémia (egy standard kezelés sikertelen volt)
  • Magas fokú NHL és diffúz nagy B-sejtes limfóma (DLBCL)
  • Nem alkalmas hagyományos mieloablatív HSCT-re VAGY sikertelen autológ HSCT-re
  • Első remissziós limfoblaszt limfóma, vagy kicsi, nem hasított sejtes limfóma vagy köpenysejtes limfóma

• Hodgkin-kór:

  • Relapszus vagy refrakter a frontvonali terápia után
  • Sikertelen vagy nem alkalmasak autológ transzplantációra
• Az előző automatikus transzplantáció sikertelen volt
• Életkor >= 3 és =< 75 év vér- és csontvelő-transzplantáció esetén, életkor >= 3, < 60 év köldökzsinórvér-transzplantáció esetén
• Nincs komoly kontrollálatlan pszichiátriai betegség
• Nincs egyidejű aktív rosszindulatú daganat, kivéve a nem melanómás bőrrákot
• Nem terhes és nem szoptató nők (a szaporodási potenciállal rendelkező nőknek vagy férfiaknak meg kell állapodniuk abban, hogy hatékony fogamzásgátló módszert alkalmaznak)
• Előfordulhat, hogy a betegek korábban autológ csontvelő-transzplantációt (BMT) vagy mieloablatív allogén BMT-t kaptak (legalább 60 nap telt el)
• Legalább 2 héttel az előző kemoterápia, sugárkezelés és/vagy műtét óta
• Tájékozott beleegyezés
• DONOR: Megengedett HLA egyezés: Kapcsolódó donorok – egyetlen antigén eltérése HLA A, B vagy DRB 1 esetén; nem rokon donorok - egyetlen antigén eltérés a HLA A-ban, B-ben vagy C-ben, +/- további egyetlen allélszintű eltérés az A, B, C vagy DRB1-nél; köldökzsinórvér >= 6 antigénből 4 HLA A, B, DRB1 esetén)
• DONOR: A kompatibilitás a négy leginformatívabb HLA-lókusznál: A, B, C és DRB1 fontos a GVHD kockázatának csökkentése és a sikeres transzplantációs kimenetel szempontjából; az A, B, C és DRB1 lókuszok 8 lehetséges allélt tartalmaznak (egy-egy haplotípus öröklődik minden szülőtől); egy további lókuszt, a HLA-DQ-t szintén begépelnek a haplotípusok megállapítására, és segítik a kompatibilis donor keresését; azonban nem mutatták ki, hogy a DQ-nál tapasztalt eltérések káros következményekkel járnak; A nagy felbontású molekuláris tipizálás (allélszinten) ma már a nem kapcsolódó donorkeresések standardja, és lehetővé teszi a keresési stratégia pontosabb finomítását.
• DONOR: Egyező rokon donor: egyetlen antigén eltérés az A-ban, B-ben vagy a DR-transzplantációban egy családtagból a GVHD magasabb kockázatával jár, de hasonló az általános túlélés, mint a teljes azonosság ebben a 3 régióban; a rokon donor/recipiens pároknak 6-ból 5 HLA antigénnek (A, B, DRBl) meg kell egyeznie.
• DONOR: Nem rokon donor: a nem rokon donortranszplantációra vonatkozó betegek értékelése során a GVHD kockázatának minimalizálása érdekében a magasabb fokú megfeleltetést részesítik előnyben; a 10 lehetséges allélt tartalmazó A, B, C, DRB1 és DQ lókuszokat rutinszerűen tipizáljuk minden nem rokon transzplantáció esetén; tekintettel a TRM nagyobb kockázatára az össze nem illő transzplantációkban, a RIT gyakran a legjobb módja a kockázat csökkentésének; a National Marrow Donor Programból származó adatok fejlődése most lehetővé teszi a donor-recipiens HLA allél- vagy antigénszintű eltérésének kockázatát; a HLA-nem illeszkedésből eredő magasabb kockázatot a transzplantációs orvosnak gondosan fel kell mérnie a klinikai sürgősségre és a beteg kockázatára tekintettel; Az antigénszint eltérései a DQ-ban nem következetesek a transzplantációs kimenetel szempontjából, és figyelmen kívül hagyják a donor kiválasztását e protokoll céljaira, az illeszkedési követelmények pedig a 8 lókuszra korlátozódnak, beleértve a HLA A-t, B-t, C-t és DRB1-et; ennek a protokollnak a céljaira az önkéntes, nem rokon donorok (vér vagy csontvelő) egyetlen antigén eltérése a HLA A-ban, B-ben vagy C-ben, további egyetlen allélszintű eltéréssel vagy anélkül, részt vehet ebben a protokollban; A betegeknek legalább antigénszintűnek kell lenniük a DRB1-nél
• DONOR: Ha a betegnek nincs 6-ból 5 HLA antigénjére (A, B, DRB1) megfelelő családdonor, és nem azonosítanak megfelelő rokon donort, vagy sürgősségi okok miatt a beteg köldökzsinórvér-transzplantációra jelöltnek tekinthető, feltéve, hogy a köldökzsinórvér donort 6-ból >= 4 antigén-egyezéssel azonosítják a HLA A, B, DRB1 antigéneknél; a köldökzsinórvér-készítménynek legalább 2 x 10^7 sejtmaggal rendelkező sejtet kell tartalmaznia kg-onként, a tesztnek negatívnak kell lennie HIV-re és hepatitis A-ra, C sávra, és a sterilitási vizsgálatok nem mutatnak növekedést; a köldökzsinórvér-termékek a National Marrow Donor Programon, az American Registry-n vagy a Bone Marrow Donor Worldwide-on vagy más bevezetett regisztereken keresztül találhatók, és tárolhatók a New York-i Placental Cord Blood Bankban, a St. Louis Cord Blood Bankban vagy bármely más nyilvántartásban. a létrehozott, bejegyzett nemzetközi vér- és velőbankok közül
• DONOR: A donornak egészségesnek kell lennie, és nem reaktív teszteredményekkel kell rendelkeznie az összes fertőző betegség vizsgálatához, az állami és szövetségi előírásoknak megfelelően; A hepatitisre és/vagy szifiliszre szeropozitívan szűrt donorokat fertőző betegséggel kapcsolatos konzultációval kell tisztázni
• DONOR: A donornak nem állhat fenn kontrollálatlan szív- és tüdő-, vese-, endokrin-, máj- vagy pszichiátriai betegsége, amely az adományozást nem biztonságos
• DONOR: A donornak képesnek kell lennie arra, hogy tájékozott beleegyezését adja a perifériás vér őssejt- vagy csontvelő-gyűjtéséhez
• DONOR: Szingén donorok nem jogosultak
• DONOR: Azok a donorok, akiknek rossz a perifériás vénás hozzáférése, központi vénás vonal elhelyezésére lehet szükség az őssejt-aferézishez

Kizárási kritériumok:

• Kontrollálatlan központi idegrendszeri (CNS) betegség (hematológiai rosszindulatú daganatok miatt)
• Karnofsky (felnőtt) vagy Lansky (=< 16 éves korig) teljesítmény állapota =< 50%
• A tüdő szén-monoxid (DLCO) diffúziós kapacitása kevesebb, mint 40%-os előrejelzett, hemoglobinnal (Hb) és/vagy alveoláris lélegeztetéssel korrigálva
• Szív: a bal kamrai ejekciós frakció kevesebb, mint 40%
• Bilirubin >= a normálérték felső határának 3-szorosa
• A máj alkalikus foszfatáza >= a normálérték felső határának 3-szorosa
• A szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz (SGOT) vagy a szérum glutamin-piruvát-transzamináz (SGPT) >= a normálérték felső határának 3-szorosa
• Gyermek B és C osztályú májelégtelenség
• Számított kreatinin-clearance < 40 cm3/perc a módosított Cockcroft-Gault formulával felnőtteknél vagy a Schwartz formulával gyermekgyógyászatban

• Azok a betegek, akik korábbi sugárkezelésben részesültek (2 Gy-es vagy azzal egyenértékű) sugárkezelésben, az alábbiak szerint:

  • Mediastinum 40 Gy
  • Szív (bármilyen térfogatú) 36 Gy
  • Egész tüdő 12 Gy
  • Vékonybél (bármilyen térfogatú) 46 Gy
  • Vese 12 Gy
  • Egész máj 20 Gy
  • Gerincvelő (bármilyen térfogatú) 36 Gy
  • Egész agy 30 Gy Azon betegek felvételét, akik korábban a megengedettnél nagyobb dózisú sugárzást kaptak kis térfogatú tüdőben, májban és agyban, a sugáronkológus mérlegelése határozza meg a vizsgálatot.
• Nem kontrollált diabetes mellitus, szív- és érrendszeri betegség, aktív súlyos fertőzés vagy egyéb olyan állapot, amely a kezelőorvos véleménye szerint indokolatlanul veszélyessé tenné ezt a protokollt a betegre
• Humán immunhiány vírus (HIV) pozitív
• Azok a betegek, akik a kezelőorvos véleménye szerint a formális pszichoszociális szűrés alapján valószínűleg nem tartják be az allogén őssejt-transzplantációra vonatkozó korlátozásokat
• Fogamzóképes korú nők pozitív terhességi teszttel