Fludarabinefosfaat, melfalan, totale lichaamsbestraling, donorstamceltransplantatie bij de behandeling van patiënten met hematologische kanker of beenmergfalen

Inclusiecriteria:

• Diagnose van een histologisch gedocumenteerde hematologische maligniteit of beenmergaandoening

• Beenmergfalen en andere niet-kwaadaardige hematologische of immunologische aandoeningen:

  • Verworven aandoeningen van beenmergfalen omvatten aplastische anemie, paroxismale nachtelijke hemoglobinurie (PNH):

    • Primaire allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) is geschikt voor geselecteerde patiënten met ernstige aplastische anemie; patiënten met aplastische anemie moeten echter gefaald hebben in ten minste één cyclus van standaard immunosuppressieve therapie met calcineurineremmer plus anti-thymocytenglobuline (ATG) als er geen volledig gematchte donor beschikbaar is
    • Patiënten met PNH moeten een voorgeschiedenis hebben van trombose gerelateerd aan PNH

  • Erfelijke aandoeningen van beenmergfalen omvatten Fanconi-anemie of gerelateerd chromosomaal breuksyndroom, dyskeratose congenita, Diamond-Blackfan-anemie, Shwachman-Diamond-syndroom, Kostmann-syndroom, congenitale amegakaryocytische trombocytopenie:

    • Fanconi-anemie of gerelateerd chromosomaal breuksyndroom: positieve chromosoombreukanalyse met behulp van diepoxybutaan (DEB) of mitomycine C, indien van toepassing
    • Dyskeratose: de diagnose wordt ondersteund door het gebruik van telomerase reverse transcriptase (TERC)-genmutatie bij autosomaal dominante Dyskeratose Congenita of Xlinked DKC1-genmutatie

  • Andere niet-kwaadaardige hematologische of immunologische aandoeningen die transplantatie vereisen

    • Kwantitatieve of kwalitatieve congenitale bloedplaatjesaandoeningen (inclusief maar niet beperkt tot congenitale amegakaryocytopenie, absent-radii-syndroom, Glanzmann-trombasthenie)
    • Kwantitatieve of kwalitatieve congenitale neutrofielenaandoeningen (inclusief maar niet beperkt tot chronische granulomateuze ziekte, congenitale neutropenie)
    • Congenitale primaire immunodeficiënties (inclusief maar niet beperkt tot ernstig gecombineerd immunodeficiëntiesyndroom, Wiskott-Aldrick-syndroom, CD40-liganddeficiëntie, T-celdeficiënties)

• Acute leukemieën:

  • Proefpersonen mogen niet in aanmerking komen voor conventionele myeloablatieve transplantatie;
  • Resistente of recidiverende ziekte na ten minste één standaard combinatiechemotherapieregime of eerste remissiepatiënten met een hoog risico op terugval OF Eerste remissiepatiënten met een hoog risico op terugval:
  • Acute myeloïde leukemie (AML) - antecedent myelodysplastisch syndroom, secundaire AML, cytogenetische afwijkingen met hoog risico of normale cytogenetica met moleculaire kenmerken met hoog risico (bijv. Flt3-ITD-mutatie, leukemie met gemengde afstamming [MLL], wildtype NPM1);
  • Acute lymfatische leukemie (ALL) - ALL met hoog of standaardrisico

• Chronische Myeloïde Leukemie (CML):

  • Chronische fase (intolerantie voor of niet reageren op imatinib en/of andere tyrosinekinaseremmers), tweede chronische fase of acceleratiefase die niet in aanmerking komen voor conventionele myeloablatieve transplantatie

• Myeloproliferatieve en myelodysplastische syndromen (MDS):

  • Myelofibrose (met/zonder splenectomie) met kenmerken van gemiddeld tot hoog risico
  • Gevorderde polycythaemia vera reageert niet op standaardtherapie
  • MDS met een internationale prostaatsymptoomscore (IPSS)-score van Int-2 of hoger
  • MDS met lagere IPSS-scores Int-1 of lager met ernstige klinische kenmerken zoals ernstige neutropenie of trombocytopenie of chromosoomafwijkingen met een hoog risico, zoals monosomie 7
  • Secundaire Massively Parallel Signature Sequencing (MPSS) met alle IPSS-scores
  • Chronische myelomocytische leukemie

• Lymfoproliferatieve ziekte:

  • Chronische lymfatische leukemie (CLL), laaggradig non-Hodgkin-lymfoom (NHL) (terugkerend of aanhoudend) fludarabine refractair of met een complete respons (CR) van minder dan 6 maanden tussen kuren van conventionele therapie
  • Multipel myeloom, progressieve ziekte na autologe stamceltransplantatie of zoals geplande tandem (allogene transplantatie na eerdere autologe stamceltransplantatie)
  • Waldenstroms macroglobulinemie (faalde één standaardregime)
  • Hooggradig NHL en diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL)
  • Komt niet in aanmerking voor conventionele myeloablatieve HSCT OF mislukte autologe HSCT
  • Eerste remissie lymfoblastisch lymfoom, of klein, niet-gesplitst cellymfoom of mantelcellymfoom

• ziekte van Hodgkin:

  • Recidiverend of refractair na eerstelijnstherapie
  • Mislukt of kwamen niet in aanmerking voor autologe transplantatie
• Mislukte eerdere autotransplantatie
• Leeftijd >= 3 en =< 75 jaar voor bloed- en beenmergtransplantaties en leeftijd >= 3, < 60 voor navelstrengbloedtransplantaties
• Geen ernstige ongecontroleerde psychiatrische ziekte
• Geen gelijktijdige actieve maligniteit anders dan niet-melanoom huidkanker
• Niet-zwangere en niet-zogende vrouwen (vrouwen of mannen met voortplantingsvermogen moeten ermee instemmen een effectief anticonceptiemiddel te gebruiken)
• Patiënten kunnen eerder een autologe beenmergtransplantatie (BMT) of eerder myeloablatieve allogene BMT hebben ondergaan (er zijn ten minste 60 dagen verstreken)
• Ten minste 2 weken na eerdere chemotherapie, bestraling en/of operatie
• Geïnformeerde toestemming
• DONOR: toegestane HLA-matching: verwante donoren - enkele antigeen-mismatch bij HLA A, B of DRB 1; niet-verwante donoren - een enkele antigeen-mismatch bij HLA A, B of C, +/- aanvullende mismatch op enkelvoudig allelniveau bij A, B, C of DRB1; navelstrengbloed >= 4 van de 6 antigeenovereenkomsten bij HLA A, B, DRB1)
• DONOR: Compatibiliteit op de vier meest informatieve HLA-loci: A, B, C en DRB1 zijn belangrijk voor het verminderen van het risico op GVHD en succesvolle transplantatieresultaten; de A-, B-, C- en DRB1-loci omvatten 8 mogelijke allelen (een haplotype wordt geërfd van elke ouder); een extra locus, HLA-DQ, wordt ook getypt om haplotypes vast te stellen en te helpen bij het zoeken naar een compatibele donor; het is echter niet aangetoond dat mismatch bij DQ gepaard gaat met nadelige resultaten; moleculaire typering met hoge resolutie (op allelniveau) is nu de standaardbehandeling voor niet-gerelateerde donoronderzoeken en maakt een grotere verfijning van de zoekstrategie mogelijk
• DONOR: gematchte verwante donor: een enkele antigeen-mismatch bij A-, B- of de DR-transplantatie van een familielid wordt geassocieerd met een hoger risico op GVHD, maar vergelijkbare algehele overleving in vergelijking met volledige identiteit in deze 3 regio's; verwante donor/ontvanger-paren moeten overeenkomen met 5 van de 6 HLA-antigenen (A, B, DRBl)
• DONOR: Niet-verwante donor: bij het evalueren van patiënten voor niet-verwante donortransplantatie heeft een hogere mate van matching de voorkeur vanwege het minimaliseren van het risico op GVHD; de A-, B-, C-, DRB1- en DQ-loci, bestaande uit 10 mogelijke allelen, zullen routinematig worden getypeerd voor alle niet-verwante transplantaties; gezien het hogere risico op TRM bij niet-overeenkomende transplantaties, is RIT vaak de beste manier om het risico te verkleinen; evoluerende gegevens van het National Marrow Donor Program maken het nu mogelijk om de risico's van donor-ontvanger HLA-mismatch op allel- of antigeenniveau in te schatten; het hogere risico van HLA-mismatching moet zorgvuldig worden beoordeeld met betrekking tot de klinische urgentie en het risico voor de patiënt door de transplantatiearts; mismatches op antigeenniveau bij DQ zijn niet van invloed op de resultaten van transplantaties en worden genegeerd met betrekking tot donorselectie voor de doeleinden van dit protocol, waarbij matchingsvereisten beperkt zijn tot de 8 loci waarbij HLA A, B, C en DRB1 betrokken zijn; voor de toepassing van dit protocol kan een enkele antigeen-mismatch op HLA A, B of C, met of zonder aanvullende mismatch op enkelvoudig allelniveau, deelnemen aan dit protocol voor vrijwillige niet-verwante donoren (bloed of beenmerg); patiënten moeten ten minste overeenkomen op antigeenniveau bij DRB1
• DONOR: Als een patiënt geen geschikte familiedonor heeft die overeenkomt met 5 van de 6 HLA-antigenen (A, B, DRB1) en er geen geschikte niet-verwante donor wordt geïdentificeerd of om redenen van urgentie, kan de patiënt worden beschouwd als een kandidaat voor navelstrengbloedtransplantatie, op voorwaarde dat een navelstrengbloeddonor wordt geïdentificeerd met een >= 4 van de 6 antigeenovereenkomsten voor HLA A-, B-, DRB1-antigenen; het navelstrengbloedproduct moet minimaal 2 x 10^7 kernhoudende cellen/kg opleveren, negatief testen op hiv en hepatitis A, band C, en steriliteitstesten hebben geen groei; de navelstrengbloedproducten zijn gelokaliseerd via het National Marrow Donor Program, de American Registry, of de Bone Marrow Donor Worldwide of andere gevestigde registers, en kunnen worden opgeslagen in de N.Y Placental Cord Blood Bank, de St. Louis Cord Blood Bank of een andere van de gevestigde, geregistreerde internationale bloed- en mergbanken
• DONOR: Donor moet gezond zijn en niet-reactieve testresultaten hebben voor alle testen op infectieziekten zoals vereist door nationale en federale regelgeving; donoren die seropositief screenen op hepatitis en/of syfilis moeten worden gekeurd via consultatie infectieziekten
• DONOR: De donor mag geen ongecontroleerde cardiopulmonale, nier-, endocriene, lever- of psychiatrische aandoening hebben die donatie onveilig maakt
• DONOR: De donor moet geïnformeerde toestemming kunnen geven voor het verzamelen van stamcellen uit perifeer bloed of beenmerg
• DONOR: Syngene donoren komen niet in aanmerking
• DONOR: Donors die een slechte perifere veneuze toegang hebben, kunnen plaatsing van een centrale veneuze lijn nodig hebben voor stamcelaferese

Uitsluitingscriteria:

• Ongecontroleerde ziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS) (voor hematologische maligniteiten)
• Karnofsky (volwassen) of Lansky (voor =< 16 jaar) performance status =< 50%
• Verspreidingscapaciteit van de long voor koolmonoxide (DLCO) minder dan 40% voorspeld, gecorrigeerd voor hemoglobine (Hb) en/of alveolaire ventilatie
• Cardiaal: linkerventrikelejectiefractie minder dan 40%
• Bilirubine >= 3 x bovengrens van normaal
• Lever alkalische fosfatase >= 3 x bovengrens van normaal
• Serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase (SGOT) of serumglutamaatpyruvaattransaminase (SGPT) >= 3 x bovengrens van normaal
• Kind klasse B en C leverfalen
• Berekende creatinineklaring < 40 cc/min volgens de aangepaste Cockcroft-Gault-formule voor volwassenen of de Schwartz-formule voor pediatrie

• Patiënten die de maximaal toegestane doses (gegeven in fracties van 2 Gy of equivalent) van eerdere bestralingstherapie aan verschillende organen als volgt hebben gekregen:

  • Mediastinum 40 Gy
  • Hart (elk volume) 36 Gy
  • Hele longen 12 Gy
  • Dunne darm (elk volume) 46 Gy
  • Nieren 12 Gy
  • Hele lever 20 Gy
  • Ruggenmerg (elk volume) 36 Gy
  • Hele hersenen 30 Gy Inschrijving van patiënten die eerder een hoger dan toegestane dosis straling hebben ontvangen voor een klein volume van de longen, lever en hersenen zal worden bepaald door de radiotherapeut-oncoloog van het onderzoek
• Ongecontroleerde diabetes mellitus, hart- en vaatziekten, actieve ernstige infectie of andere aandoening die, naar de mening van de behandelend arts, dit protocol onredelijk gevaarlijk zou maken voor de patiënt
• Humaan immunodeficiëntievirus (HIV) positief
• Patiënten die naar het oordeel van de behandelend arts waarschijnlijk niet zullen voldoen aan de beperkingen van allogene stamceltransplantatie op basis van formele psychosociale screening
• Vrouwtjes die zwanger kunnen worden met een positieve zwangerschapstest