Fludarabinfosfat, melfalan, bestråling av hele kroppen, donorstamcelletransplantasjon ved behandling av pasienter med hematologisk kreft eller benmargssvikt

Inklusjonskriterier:

• Diagnose av en histologi dokumentert hematologisk malignitet eller marglidelse

• Benmargssviktforstyrrelser og andre ikke-maligne hematologiske eller immunologiske lidelser:

  • Ervervede benmargssviktforstyrrelser inkluderer aplastisk anemi, paroksysmal nattlig hemoglobinuri (PNH):

    • Primær allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon (HSCT) er egnet for utvalgte pasienter med alvorlig aplastisk anemi; Pasienter med aplastisk anemi må imidlertid ha mislyktes i minst én syklus med standard immunsuppressiv behandling med kalsineurinhemmer pluss anti-tymocyttglobulin (ATG) hvis en fullstendig matchende donor ikke er tilgjengelig
    • Pasienter med PNH må ha en historie med trombose relatert til PNH

  • Arvelige benmargssviktforstyrrelser inkluderer Fanconi-anemi eller relatert kromosomalt bruddsyndrom dyseratosis congenita, Diamond-Blackfan-anemi, Shwachman-Diamond-syndrom, Kostmann-syndrom, medfødt amegakaryocytisk trombocytopeni:

    • Fanconi-anemi eller relatert kromosombruddsyndrom: positiv kromosombruddanalyse ved bruk av diepoksybutan (DEB) eller mitomycin C hvis aktuelt
    • Dyskeratose: diagnose støttes ved bruk av enten telomerase revers transcriptase (TERC) genmutasjon i autosomal dominant Dyskeratosis Congenita eller Xlinked DKC1 genmutasjon

  • Andre ikke-maligne hematologiske eller immunologiske lidelser som krever transplantasjon

    • Kvantitative eller kvalitative medfødte blodplateforstyrrelser (inkludert, men ikke begrenset til medfødt amegakaryocytopeni, absent-radii-syndrom, Glanzmanns trombasteni)
    • Kvantitative eller kvalitative medfødte nøytrofile lidelser (inkludert, men ikke begrenset til, kronisk granulomatøs sykdom, medfødt nøytropeni)
    • Medfødte primære immunsvikt (inkludert men ikke begrenset til alvorlig kombinert immunsviktsyndrom, Wiskott-Aldrick syndrom, CD40-ligandmangel, T-cellemangler)

• Akutt leukemi:

  • Forsøkspersoner må ikke være kvalifisert for konvensjonell myeloablativ transplantasjon;
  • Resistent eller tilbakevendende sykdom etter minst ett standard kombinasjonskjemoterapiregime eller første remisjon pasienter med høy risiko for tilbakefall ELLER Første remisjon pasienter med høy risiko for tilbakefall:
  • Akutt myeloid leukemi (AML) - antecedent myelodysplastisk syndrom, sekundær AML, høyrisiko cytogenetiske abnormiteter eller normal cytogenetikk med høyrisiko molekylære egenskaper (f. Flt3-ITD mutasjon, blandet avstamningsleukemi [MLL], villtype NPM1);
  • Akutt lymfatisk leukemi (ALL) - høy eller standard risiko ALL

• Kronisk myeloid leukemi (KML):

  • Kronisk fase (intolerant eller ikke reagerer på imatinib og/eller andre tyrosinkinasehemmere), andre kroniske fase eller akselerert fase som ikke er kvalifisert for konvensjonell myeloablativ transplantasjon

• Myeloproliferative og myelodysplastiske syndromer (MDS):

  • Myelofibrose (med/uten splenektomi) med middels til høyrisikoegenskaper
  • Avansert polycytemi vera reagerer ikke på standardbehandling
  • MDS med en internasjonal prostatasymptom-score (IPSS) på Int-2 eller høyere
  • MDS med lavere IPSS-score Int-1 eller mindre med alvorlige kliniske trekk som alvorlig nøytropeni eller trombocytopeni eller høyrisiko kromosomavvik som monosomi 7
  • Sekundær massivt parallell signatursekvensering (MPSS) med alle IPSS-poeng
  • Kronisk myelomoncytisk leukemi

• Lymfoproliferativ sykdom:

  • Kronisk lymfatisk leukemi (KLL), lavgradig non-Hodgkin lymfom (NHL) (residiverende eller vedvarende) fludarabin refraktær eller med mindre enn 6 måneders varighet av fullstendig respons (CR) mellom konvensjonell behandlingskurer
  • Myelomatose, progressiv sykdom etter autolog stamcelletransplantasjon eller som planlagt tandem (allogen transplantasjon etter tidligere autolog stamcelletransplantasjon)
  • Waldenstroms makroglobulinemi (mislykket ett standardregime)
  • Høygradig NHL og diffust stort B-celle lymfom (DLBCL)
  • Ikke kvalifisert for konvensjonell myeloablativ HSCT ELLER mislykket autolog HSCT
  • Første remisjon lymfoblastisk lymfom, eller små, ikke-spaltede celle lymfom eller mantelcelle lymfom

• Hodgkins sykdom:

  • Tilbakefall eller refraktær etter frontlinjebehandling
  • Mislyktes eller var ikke kvalifisert for autolog transplantasjon
• Mislyktes før autotransplantasjon
• Alder >= 3 og =< 75 år for blod- og benmargstransplantasjoner og alder >= 3, < 60 år for navlestrengsblodtransplantasjoner
• Ingen alvorlig ukontrollert psykiatrisk sykdom
• Ingen samtidig aktiv malignitet annet enn ikke-melanom hudkreft
• Ikke-gravide og ikke-ammende kvinner (kvinner eller menn med reproduksjonspotensial bør godta å bruke et effektivt middel for prevensjon)
• Pasienter kan ha mottatt tidligere autolog benmargstransplantasjon (BMT) eller tidligere myeloablativ allogen BMT (minst 60 dager har gått)
• Minst 2 uker siden tidligere kjemoterapi, strålebehandling og/eller operasjon
• Informert samtykke
• DONOR: Tillatt HLA-tilpasning: Beslektede donorer - enkeltantigenmismatch ved HLA A, B eller DRB 1; urelaterte donorer - en enkelt antigen mismatch ved HLA A, B eller C, +/- ytterligere enkelt allel nivå mismatch ved A, B, C eller DRB1; navlestrengsblod >= 4 av 6 antigen matcher ved HLA A, B, DRB1)
• DONOR: Kompatibilitet ved de fire mest informative HLA-stedene: A, B, C og DRB1 er viktige for å redusere risikoen for GVHD og vellykkede transplantasjonsresultater; A, B, C og DRB1 loci omfatter 8 mulige alleler (en haplotype som arves fra hver forelder); ett ekstra locus, HLA-DQ, er også skrevet for å fastslå haplotyper og hjelpe til med å lete etter en kompatibel donor; mismatching ved DQ har imidlertid ikke vist seg å være assosiert med uønskede utfall; høyoppløselig molekylær typing (på allelnivå) er nå standarden for omsorg for ikke-relaterte donorsøk og tillater større raffinering av søkestrategien
• DONOR: Matchet relatert donor: en enkelt antigenmismatch ved A, B eller DR-transplantasjonen fra et familiemedlem er assosiert med en høyere risiko for GVHD, men tilsvarende total overlevelse sammenlignet med full identitet i disse 3 regionene; relaterte donor/mottaker-par må matches ved 5 av 6 HLA-antigener (A, B, DRBl)
• DONOR: Ikke-relatert donor: ved evaluering av pasienter for urelatert donortransplantasjon, foretrekkes en høyere grad av matching på grunn av å minimere risikoen for GVHD; A, B, C, DRB1 og DQ loci, som omfatter 10 mulige alleler, vil bli typet rutinemessig for alle urelaterte transplantasjoner; gitt den høyere risikoen for TRM ved feiltilpassede transplantasjoner, er RIT ofte den beste måten å redusere risikoen på; utviklende data fra National Marrow Donor Program gjør det nå mulig å estimere risikoen for donor-mottaker HLA-mismatch på allel- eller antigennivå; den høyere risikoen for HLA-mismatching må vurderes nøye med hensyn til den kliniske pressingen og pasientens risiko av transplantasjonslegen; antigennivåfeil ved DQ er uten betydning for transplantasjonsutfall og ignoreres med hensyn til donorseleksjon for formålene med denne protokollen, med samsvarskrav begrenset til de 8 lociene som involverer HLA A, B, C og DRB1; for formålet med denne protokollen, kan en enkelt antigen-mismatch ved HLA A, B eller C, med eller uten ytterligere enkelt-allelnivå-mismatch, delta i denne protokollen for frivillige ubeslektede givere (blod eller marg); Pasienter må minst matche antigennivået ved DRB1
• DONOR: Hvis en pasient ikke har en egnet familiedonor matchet for 5 av 6 HLA-antigener (A, B, DRB1) og ingen egnet urelatert donor er identifisert eller av hastende grunner, kan pasienten betraktes som en kandidat for navlestrengsblodtransplantasjon, forutsatt at en navlestrengsblodgiver er identifisert med en >= 4 av 6 antigenmatch ved HLA A, B, DRB1 antigener; navlestrengsblodproduktet må gi minimum 2 x 10^7 kjerneholdige celler/kg, test negativ for HIV og hepatitt A, bånd C, og sterilitetsanalyser har ingen vekst; navlestrengsblodproduktene er lokalisert gjennom National Marrow Donor Program, American Registry eller Bone Marrow Donor Worldwide eller andre etablerte registre, og kan lagres i N.Y Placental Cord Blood Bank, St. Louis Cord Blood Bank, eller en hvilken som helst av de etablerte, registrerte internasjonale blod- og margbankene
• DONOR: Donor må være frisk og ha ikke-reaktive testresultater for alle infeksjonssykdommer som kreves av statlige og føderale forskrifter; donorer som screener seropositive for hepatitt og/eller syfilis må avklares ved infeksjonssykdomskonsultasjon
• DONOR: Giveren må ikke ha ukontrollert hjerte-lunge-, nyre-, endokrin-, lever- eller psykiatrisk sykdom for å gjøre donasjonen usikker
• DONOR: Giveren må kunne gi informert samtykke til innsamling av perifert blodstamcelle eller innsamling av benmarg
• DONOR: Syngene givere er ikke kvalifisert
• DONOR: Donorer som har dårlig perifer venetilgang, kan kreve plassering av sentral venelinje for stamcelleaferese

Ekskluderingskriterier:

• Ukontrollert sykdom i sentralnervesystemet (CNS) (for hematologiske maligniteter)
• Karnofsky (voksen) eller Lansky (i =< 16 år) ytelsesstatus =< 50 %
• Diffuserende kapasitet i lungen for karbonmonoksid (DLCO) mindre enn 40 % forutsagt, korrigert for hemoglobin (Hb) og/eller alveolær ventilasjon
• Hjerte: venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon mindre enn 40 %
• Bilirubin >= 3 x øvre normalgrense
• Alkalisk fosfatase i leveren >= 3 x øvre normalgrense
• Serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase (SGOT) eller serumglutaminsyrepyruvattransaminase (SGPT) >= 3 x øvre normalgrense
• Barns klasse B og C leversvikt
• Beregnet kreatininclearance < 40 cc/min ved den modifiserte Cockcroft-Gault-formelen for voksne eller Schwartz-formelen for pediatri

• Pasienter som har fått maksimalt tillatte doser (gitt i 2 Gy-fraksjoner eller tilsvarende) av tidligere strålebehandling til ulike organer som følger:

  • Mediastinum 40 Gy
  • Hjerte (hvilket som helst volum) 36 Gy
  • Hele lunger 12 Gy
  • Tynntarm (hvilket som helst volum) 46 Gy
  • Nyrer 12 Gy
  • Hel lever 20 Gy
  • Ryggmarg (hvilket som helst volum) 36 Gy
  • Helhjerne 30 Gy Registrering av pasienter som tidligere mottar høyere enn tillatt strålingsdose til et lite volum av lunger, lever og hjerne vil avgjøres av strålingsonkologen i studien.
• Ukontrollert diabetes mellitus, kardiovaskulær sykdom, aktiv alvorlig infeksjon eller annen tilstand som etter behandlende leges vurdering ville gjøre denne protokollen urimelig farlig for pasienten
• Humant immunsviktvirus (HIV) positivt
• Pasienter som etter den behandlende legens oppfatning neppe vil overholde restriksjonene for allogen stamcelletransplantasjon basert på formell psykososial screening
• Kvinner i fertil alder med positiv graviditetstest