磷酸氟达拉滨、美法仑、全身照射、供体干细胞移植治疗血液系统癌症或骨髓衰竭疾病患者

纳入标准：

• 组织学诊断表明血液恶性肿瘤或骨髓疾病

• 骨髓衰竭疾病和其他非恶性血液或免疫疾病：

  • 获得性骨髓衰竭疾病包括再生障碍性贫血、阵发性睡眠性血红蛋白尿 (PNH)：

    • 原发性异基因造血干细胞移植 (HSCT) 适用于选定的重度再生障碍性贫血患者；但是，如果没有完全匹配的供体，再生障碍性贫血患者必须至少失败一个周期的钙调磷酸酶抑制剂加抗胸腺细胞球蛋白 (ATG) 的标准免疫抑制治疗
    • PNH患者必须有与PNH相关的血栓病史

  • 遗传性骨髓衰竭疾病包括 Fanconi 贫血或相关的染色体断裂综合征先天性角化不良、Diamond-Blackfan 贫血、Shwachman-Diamond 综合征、Kostmann 综合征、先天性无巨核细胞性血小板减少症：

    • 范可尼贫血或相关的染色体断裂综合征：使用二环氧丁烷 (DEB) 或丝裂霉素 C（如果适用）进行阳性染色体断裂分析
    • 角化不良：通过使用常染色体显性先天性角化不良中的端粒酶逆转录酶 (TERC) 基因突变或 Xlinked DKC1 基因突变支持诊断

  • 其他需要移植的非恶性血液学或免疫学疾病

    • 定量或定性的先天性血小板疾病（包括但不限于先天性无巨核细胞减少症、桡骨缺如综合征、格兰兹曼血小板无力症）
    • 定量或定性的先天性中性粒细胞疾病（包括但不限于慢性肉芽肿病、先天性中性粒细胞减少症）
    • 先天性原发性免疫缺陷（包括但不限于严重联合免疫缺陷综合征、Wiskott-Aldrick 综合征、CD40 配体缺陷、T 细胞缺陷）

• 急性白血病：

  • 受试者必须不符合常规清髓性移植的资格；
  • 至少一种标准联合化疗方案后耐药或复发的疾病或复发高风险的首次缓解患者或复发高风险的首次缓解患者：
  • 急性髓性白血病 (AML) - 先前的骨髓增生异常综合征、继发性 AML、高风险细胞遗传学异常或具有高风险分子特征（例如 Flt3-ITD 突变，混合谱系白血病 [MLL]，野生型 NPM1）；
  • 急性淋巴细胞白血病 (ALL) - 高风险或标准风险 ALL

• 慢性粒细胞白血病 (CML)：

  • 不适合常规清髓性移植的慢性期（对伊马替尼和/或其他酪氨酸激酶抑制剂不耐受或无反应）、第二慢性期或加速期

• 骨髓增生和骨髓增生异常综合征 (MDS)：

  • 具有中高风险特征的骨髓纤维化（有/无脾切除术）
  • 晚期真性红细胞增多症对标准疗法无反应
  • 国际前列腺症状评分 (IPSS) 评分为 Int-2 或更高的 MDS
  • IPSS 评分较低的 MDS Int-1 或以下具有严重的临床特征，例如严重的中性粒细胞减少症或血小板减少症或高风险染色体异常，例如 7 号单体
  • 具有任何 IPSS 分数的二级大规模并行签名排序 (MPSS)
  • 慢性粒细胞白血病

• 淋巴增生性疾病：

  • 慢性淋巴细胞白血病 (CLL)、低级别非霍奇金淋巴瘤 (NHL)（复发性或持续性）氟达拉滨难治性或常规治疗疗程之间的完全缓解 (CR) 持续时间少于 6 个月
  • 多发性骨髓瘤，自体干细胞移植后的疾病进展或按计划串联（先行自体干细胞移植后的同种异体移植）
  • Waldenstroms 巨球蛋白血症（一种标准方案失败）
  • 高级别 NHL 和弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL)
  • 不符合常规清髓性 HSCT 或失败的自体 HSCT
  • 首次缓解的淋巴母细胞淋巴瘤，或小的非裂细胞淋巴瘤或套细胞淋巴瘤

• 霍奇金病：

  • 一线治疗后复发或难治
  • 失败或不符合自体移植条件
• 先前的自体移植失败
• 血液和骨髓移植年龄 >= 3 且 =< 75 岁，脐带血移植年龄 >= 3, < 60
• 没有严重的不受控制的精神疾病
• 除非黑色素瘤皮肤癌外，无伴随的活动性恶性肿瘤
• 非孕妇和非哺乳期妇女（有生育能力的女性或男性应同意使用有效的避孕措施）
• 患者可能接受过自体骨髓移植 (BMT) 或清髓性同种异体 BMT（至少已过去 60 天）
• 自上次化疗、放疗和/或手术后至少 2 周
• 知情同意
• 供体：允许的 HLA 匹配：相关供体 - HLA A、B 或 DRB 1 的单抗原错配；无关供体——HLA A、B 或 C 的单个抗原错配，+/- A、B、C 或 DRB1 的额外单个等位基因水平错配；脐带血 >= 6 个抗原中有 4 个与 HLA A、B、DRB1 匹配）
• 供体：四个信息最丰富的 HLA 位点：A、B、C 和 DRB1 的相容性对于降低 GVHD 风险和成功移植结果很重要； A、B、C 和 DRB1 基因座包含 8 个可能的等位基因（单倍型从每个父母那里继承）；另一个基因座 HLA-DQ 也被分型以确定单倍型并协助寻找相容的供体；然而，尚未证明 DQ 的不匹配与不良结果相关；高分辨率分子分型（在等位基因水平）现在是无关供体搜索的护理标准，并允许更好地改进搜索策略
• 供体：匹配的相关供体：来自家庭成员的 A、B 或 DR 移植的单个抗原不匹配与较高的 GVHD 风险相关，但与这 3 个区域的完全同一性相比，总体存活率相似；相关供体/受体对必须匹配 6 个 HLA 抗原中的 5 个（A、B、DRB1）
• DONOR: Unrelated donor：在评估患者进行无关供体移植时，优先考虑较高的配型，以最大限度地降低GVHD的风险； A、B、C、DRB1 和 DQ 位点，包含 10 个可能的等位基因，将对所有无关移植进行常规分型；鉴于错配移植中 TRM 的风险较高，RIT 通常是降低风险的最佳方法；来自国家骨髓捐赠计划的不断发展的数据现在可以在等位基因或抗原水平上估计供体-受体 HLA 不匹配的风险；移植医师必须根据临床紧迫性和患者的风险仔细评估 HLA 不匹配的较高风险； DQ 的抗原水平不匹配对移植结果无关紧要，并且为了本协议的目的而在供体选择方面被忽略，匹配要求仅限于涉及 HLA A、B、C 和 DRB1 的 8 个位点；出于本协议的目的，HLA A、B 或 C 的单个抗原错配，有或没有额外的单个等位基因水平错配，均可参与本协议，用于自愿无关的捐献者（血液或骨髓）；患者必须至少在 DRB1 抗原水平匹配
• 捐赠者：如果患者没有与 6 种 HLA 抗原（A、B、DRB1）中的 5 种相匹配的合适的家庭捐赠者，并且没有确定合适的无关捐赠者或出于紧急原因，则患者可以被视为脐带血移植的候选人，前提是脐带血捐献者在 HLA A、B、DRB1 抗原的 6 个抗原匹配中被鉴定为 >= 4；脐带血产品必须提供至少 2 x 10^7 个有核细胞/kg，HIV 和 A 型肝炎、C 带检测呈阴性，并且无菌检测没有生长；脐带血产品通过国家骨髓捐赠计划、美国登记处或全球骨髓捐赠者或其他已建立的登记处找到，并可能储存在纽约胎盘脐带血库、圣路易斯脐带血库或任何已建立、注册的国际血液和骨髓库
• 捐赠者：捐赠者必须身体健康，并且按照州和联邦法规的要求，所有传染病检测结果均无反应；筛查出肝炎和/或梅毒血清反应阳性的捐献者必须通过传染病咨询来清除
• 捐赠者：捐赠者必须没有不受控制的心肺、肾脏、内分泌、肝脏或精神疾病，以免捐赠不安全
• DONOR：捐赠者必须能够对外周血干细胞采集或骨髓采集给予知情同意
• 捐助者：同源捐助者不符合资格
• 捐赠者：外周静脉通路较差的捐赠者可能需要放置中央静脉导管进行干细胞单采术

排除标准：

• 不受控制的中枢神经系统 (CNS) 疾病（针对血液系统恶性肿瘤）
• Karnofsky（成人）或 Lansky（=< 16 岁）表现状态 =< 50%
• 肺一氧化碳弥散量 (DLCO) 低于预测值的 40%，针对血红蛋白 (Hb) 和/或肺泡通气进行了校正
• 心脏：左心室射血分数小于 40%
• 胆红素 >= 3 x 正常上限
• 肝脏碱性磷酸酶 >= 3 x 正常上限
• 血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 (SGOT) 或血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 (SGPT) >= 3 x 正常上限
• 儿童 B 级和 C 级肝功能衰竭
• 根据成人的改良 Cockcroft-Gault 公式或儿科的 Schwartz 公式计算的肌酐清除率 < 40 cc/min

• 曾接受以下各种器官的最大允许剂量（以 2 Gy 分次给予或等效剂量）的先前放射治疗的患者：

  • 纵隔 40 Gy
  • 心脏（任何体积）36 Gy
  • 全肺 12 Gy
  • 小肠（任何体积）46 Gy
  • 肾脏 12 Gy
  • 全肝 20 Gy
  • 脊髓（任何体积）36 Gy
  • 全脑 30 Gy 先前对小体积肺、肝和脑接受过高于允许剂量的辐射的患者的入组将由研究中的放射肿瘤学家酌情决定
• 不受控制的糖尿病、心血管疾病、活动性严重感染或治疗医师认为会使该方案对患者产生不合理危险的其他情况
• 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性
• 根据正式的社会心理筛查，治疗医师认为不太可能遵守同种异体干细胞移植限制的患者
• 妊娠试验阳性的育龄女性