Fludarabinphosphat, Melphalan, Ganzkörperbestrahlung, Spender-Stammzelltransplantation bei der Behandlung von Patienten mit hämatologischem Krebs oder Knochenmarkversagen

Einschlusskriterien:

• Diagnose einer histologisch dokumentierten hämatologischen Malignität oder Knochenmarkstörung

• Erkrankungen des Knochenmarks und andere nicht maligne hämatologische oder immunologische Erkrankungen:

  • Zu den erworbenen Erkrankungen des Knochenmarkversagens gehören aplastische Anämie, paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH):

    • Die primäre allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) ist für ausgewählte Patienten mit schwerer aplastischer Anämie geeignet; bei Patienten mit aplastischer Anämie muss jedoch mindestens ein Zyklus einer standardmäßigen immunsuppressiven Therapie mit Calcineurin-Inhibitor plus Anti-Thymozyten-Globulin (ATG) fehlgeschlagen sein, wenn kein vollständig passender Spender verfügbar ist
    • Patienten mit PNH müssen eine Vorgeschichte von Thrombosen im Zusammenhang mit PNH haben

  • Erbliche Knochenmarkinsuffizienzerkrankungen umfassen Fanconi-Anämie oder verwandte Dyskeratosis congenita des Chromosomenbruchsyndroms, Diamond-Blackfan-Anämie, Shwachman-Diamond-Syndrom, Kostmann-Syndrom, angeborene amegakaryozytische Thrombozytopenie:

    • Fanconi-Anämie oder verwandtes Chromosomenbruchsyndrom: positive Chromosomenbruchanalyse mit Diepoxybutan (DEB) oder Mitomycin C, falls zutreffend
    • Dyskeratose: Die Diagnose wird unterstützt durch Verwendung entweder der Telomerase Reverse Transkriptase (TERC)-Genmutation bei autosomal dominanter Dyskeratosis Congenita oder der Xlinked DKC1-Genmutation

  • Andere nicht maligne hämatologische oder immunologische Erkrankungen, die eine Transplantation erfordern

    • Quantitative oder qualitative angeborene Thrombozytenstörungen (einschließlich, aber nicht beschränkt auf angeborene Amegakaryozytopenie, Absent-Radius-Syndrom, Glanzmann-Thrombasthenie)
    • Quantitative oder qualitative angeborene Neutrophilenerkrankungen (einschließlich, aber nicht beschränkt auf chronische Granulomatose, angeborene Neutropenie)
    • Angeborene primäre Immundefekte (einschließlich, aber nicht beschränkt auf, schweres kombiniertes Immunschwächesyndrom, Wiskott-Aldrick-Syndrom, CD40-Ligandenmangel, T-Zell-Mangel)

• Akute Leukämien:

  • Die Probanden müssen für eine konventionelle myeloablative Transplantation ungeeignet sein;
  • Resistente oder rezidivierende Erkrankung nach mindestens einer Standard-Kombinations-Chemotherapie oder Erstremissionspatienten mit hohem Rückfallrisiko ODER Erstremissionspatienten mit hohem Rückfallrisiko:
  • Akute myeloische Leukämie (AML) – vorangegangenes myelodysplastisches Syndrom, sekundäre AML, zytogenetische Anomalien mit hohem Risiko oder normale Zytogenetik mit molekularen Merkmalen mit hohem Risiko (z. Flt3-ITD-Mutation, Leukämie gemischter Abstammung [MLL], Wildtyp NPM1);
  • Akute lymphatische Leukämie (ALL) – ALL mit hohem oder Standardrisiko

• Chronische myeloische Leukämie (CML):

  • Chronische Phase (intolerant oder spricht nicht auf Imatinib und/oder andere Tyrosinkinase-Inhibitoren an), zweite chronische Phase oder beschleunigte Phase, die für eine konventionelle myeloablative Transplantation nicht geeignet sind

• Myeloproliferative und myelodysplastische Syndrome (MDS):

  • Myelofibrose (mit/ohne Splenektomie) mit Merkmalen mit mittlerem bis hohem Risiko
  • Fortgeschrittene Polycythaemia vera, die nicht auf die Standardtherapie anspricht
  • MDS mit einem International Prostate Symptom Score (IPSS)-Score von Int-2 oder höher
  • MDS mit niedrigeren IPSS-Scores Int-1 oder weniger mit schweren klinischen Merkmalen wie schwerer Neutropenie oder Thrombozytopenie oder Hochrisiko-Chromosomenanomalien wie Monosomie 7
  • Sekundäre Massively Parallel Signature Sequencing (MPSS) mit beliebigen IPSS-Scores
  • Chronische myelomonozytenleukämie

• Lymphoproliferative Erkrankung:

  • Chronische lymphatische Leukämie (CLL), Low-grade-Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) (rezidivierend oder persistierend), Fludarabin-refraktär oder mit weniger als 6 Monaten Dauer des vollständigen Ansprechens (CR) zwischen den Zyklen einer konventionellen Therapie
  • Multiples Myelom, fortschreitende Erkrankung nach autologer Stammzelltransplantation oder als geplantes Tandem (allogene Transplantation nach vorheriger autologer Stammzelltransplantation)
  • Waldenstrom-Makroglobulinämie (ein Standardregime schlug fehl)
  • Hochgradiges NHL und diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL)
  • Nicht geeignet für konventionelle myeloablative HSCT ODER fehlgeschlagene autologe HSCT
  • Lymphoblastisches Lymphom der ersten Remission oder kleines, nicht gespaltenes Zell-Lymphom oder Mantelzell-Lymphom

• Morbus Hodgkin:

  • Rückfall oder refraktär nach Erstlinientherapie
  • Fehlgeschlagen oder für eine autologe Transplantation nicht geeignet
• Fehlgeschlagene vorherige Autotransplantation
• Alter >= 3 und =< 75 Jahre für Blut- und Knochenmarktransplantationen und Alter >= 3, < 60 für Nabelschnurbluttransplantationen
• Keine schwere unkontrollierte psychiatrische Erkrankung
• Keine andere aktive Malignität als nicht-melanozytärer Hautkrebs
• Nicht schwangere und nicht stillende Frauen (Frauen oder Männer mit reproduktivem Potenzial sollten einer wirksamen Empfängnisverhütung zustimmen)
• Patienten haben möglicherweise eine vorherige autologe Knochenmarktransplantation (KMT) oder eine vorherige myeloablative allogene KMT erhalten (mindestens 60 Tage sind vergangen)
• Mindestens 2 Wochen seit vorheriger Chemotherapie, Strahlenbehandlung und/oder Operation
• Einverständniserklärung
• SPENDER: Zulässige HLA-Übereinstimmung: Verwandte Spender – Einzelantigen-Fehlpaarung bei HLA A, B oder DRB 1; nicht verwandte Spender – eine einzelne Antigen-Fehlpaarung bei HLA A, B oder C, +/- zusätzliche Fehlpaarung auf einer Allelebene bei A, B, C oder DRB1; Nabelschnurblut >= 4 von 6 Antigenübereinstimmung bei HLA A, B, DRB1)
• SPENDER: Kompatibilität an den vier informativsten HLA-Loci: A, B, C und DRB1 sind wichtig, um das Risiko einer GVHD und erfolgreiche Transplantationsergebnisse zu reduzieren; die Loci A, B, C und DRB1 umfassen 8 mögliche Allele (ein Haplotyp wird von jedem Elternteil geerbt); ein zusätzlicher Locus, HLA-DQ, wird ebenfalls typisiert, um Haplotypen festzustellen und bei der Suche nach einem kompatiblen Spender zu helfen; es wurde jedoch nicht gezeigt, dass ein Mismatching bei DQ mit nachteiligen Ergebnissen verbunden ist; Die hochauflösende molekulare Typisierung (auf Allelebene) ist heute der Behandlungsstandard für die Suche nach nicht verwandten Spendern und ermöglicht eine stärkere Verfeinerung der Suchstrategie
• SPENDER: Passender verwandter Spender: Eine einzelne Antigen-Fehlpaarung bei A, B oder der DR-Transplantation eines Familienmitglieds ist mit einem höheren Risiko für GVHD, aber einem ähnlichen Gesamtüberleben im Vergleich zur vollständigen Identität in diesen 3 Regionen verbunden; verwandte Spender/Empfänger-Paare müssen bei 5 von 6 HLA-Antigenen (A, B, DRB1) übereinstimmen
• SPENDER: Nicht verwandter Spender: Bei der Bewertung von Patienten für eine Transplantation mit einem nicht verwandten Spender wird ein höherer Übereinstimmungsgrad bevorzugt, um das Risiko einer GVHD zu minimieren; die A-, B-, C-, DRB1- und DQ-Loci, die 10 mögliche Allele umfassen, werden routinemäßig für alle nicht verwandten Transplantate typisiert; Angesichts des höheren TRM-Risikos bei nicht übereinstimmenden Transplantaten ist RIT oft der beste Weg, um das Risiko zu mindern; sich entwickelnde Daten aus dem National Marrow Donor Program machen es jetzt möglich, die Risiken einer Spender-Empfänger-HLA-Fehlpaarung auf Allel- oder Antigenebene abzuschätzen; das höhere Risiko eines HLA-Mismatching muss sorgfältig im Hinblick auf die klinische Dringlichkeit und das Risiko des Patienten durch den Transplantationsarzt beurteilt werden; Nichtübereinstimmungen der Antigenspiegel bei DQ haben keine Auswirkung auf die Transplantationsergebnisse und werden in Bezug auf die Spenderauswahl für die Zwecke dieses Protokolls ignoriert, wobei die Übereinstimmungsanforderungen auf die 8 Loci beschränkt sind, an denen HLA A, B, C und DRB1 beteiligt sind; Für die Zwecke dieses Protokolls kann eine einzelne Antigen-Fehlpaarung bei HLA A, B oder C mit oder ohne zusätzliche Fehlpaarung auf einer Allelebene an diesem Protokoll für freiwillige, nicht verwandte Spender (Blut oder Knochenmark) teilnehmen; Patienten müssen bei DRB1 mindestens im Antigenspiegel übereinstimmen
• SPENDER: Wenn ein Patient keinen geeigneten Familienspender hat, der auf 5 von 6 HLA-Antigenen (A, B, DRB1) passt, und kein geeigneter nicht verwandter Spender identifiziert wird, oder aus Gründen der Dringlichkeit, kann der Patient als Kandidat für eine Nabelschnurbluttransplantation in Betracht gezogen werden, vorausgesetzt ein Nabelschnurblutspender wird mit einer >= 4 von 6 Antigenübereinstimmung bei den HLA A-, B-, DRB1-Antigenen identifiziert; das Nabelschnurblutprodukt muss mindestens 2 x 10^7 kernhaltige Zellen/kg aufweisen, Test negativ auf HIV und Hepatitis A, Band C, und Sterilitätsassays zeigen kein Wachstum; die Nabelschnurblutprodukte sind über das National Marrow Donor Program, das American Registry oder das Bone Marrow Donor Worldwide oder andere etablierte Register erhältlich und können in der New York Placental Cord Blood Bank, der St. Louis Cord Blood Bank oder anderen gelagert werden der etablierten, registrierten internationalen Blut- und Knochenmarkbanken
• SPENDER: Der Spender muss gesund sein und nicht reaktive Testergebnisse für alle Tests auf Infektionskrankheiten haben, wie es die staatlichen und bundesstaatlichen Vorschriften vorschreiben; Spender, die seropositiv auf Hepatitis und/oder Syphilis gescreent werden, müssen durch eine Beratung zu Infektionskrankheiten freigegeben werden
• SPENDER: Der Spender darf keine unkontrollierten kardiopulmonalen, renalen, endokrinen, hepatischen oder psychiatrischen Erkrankungen haben, die eine Spende unsicher machen
• SPENDER: Der Spender muss in der Lage sein, der Entnahme peripherer Blutstammzellen oder der Knochenmarkentnahme nach Aufklärung zuzustimmen
• SPENDER: Syngeneische Spender sind nicht geeignet
• SPENDER: Bei Spendern mit schlechtem Zugang zu den peripheren Venen kann für die Stammzellapherese die Platzierung eines zentralvenösen Zugangs erforderlich sein

Ausschlusskriterien:

• Unkontrollierte Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS) (bei hämatologischen Malignomen)
• Karnofsky (Erwachsener) oder Lansky (für =< 16 Jahre) Leistungsstatus =< 50%
• Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO) weniger als 40 % des Sollwerts, korrigiert für Hämoglobin (Hb) und/oder alveoläre Ventilation
• Herz: linksventrikuläre Ejektionsfraktion unter 40 %
• Bilirubin >= 3 x Obergrenze des Normalwerts
• Alkalische Phosphatase der Leber >= 3 x Obergrenze des Normalwertes
• Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT) oder Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) >= 3 x Obergrenze des Normalwertes
• Leberversagen der Klasse B und C des Kindes
• Berechnete Kreatinin-Clearance < 40 cc/min nach der modifizierten Cockcroft-Gault-Formel für Erwachsene oder der Schwartz-Formel für Kinder

• Patienten, die die maximal zulässigen Dosen (angegeben in 2-Gy-Bruchteilen oder Äquivalent) einer früheren Strahlentherapie an verschiedenen Organen wie folgt erhalten haben:

  • Mediastinum 40 Gy
  • Herz (beliebiges Volumen) 36 Gy
  • Ganze Lunge 12 Gy
  • Dünndarm (beliebiges Volumen) 46 Gy
  • Nieren 12 Gy
  • Ganze Leber 20 Gy
  • Rückenmark (beliebiges Volumen) 36 Gy
  • Gesamthirn 30 Gy Die Aufnahme von Patienten, die zuvor eine höhere als die zulässige Strahlendosis an einem kleinen Lungen-, Leber- und Gehirnvolumen erhalten haben, wird nach Ermessen des Radioonkologen der Studie festgelegt
• Unkontrollierter Diabetes mellitus, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, aktive schwere Infektionen oder andere Zustände, die nach Ansicht des behandelnden Arztes dieses Protokoll für den Patienten unangemessen gefährlich machen würden
• Humanes Immunschwächevirus (HIV) positiv
• Patienten, die nach Ansicht des behandelnden Arztes die Einschränkungen der allogenen Stammzelltransplantation basierend auf einem formalen psychosozialen Screening wahrscheinlich nicht einhalten werden
• Frauen im gebärfähigen Alter mit positivem Schwangerschaftstest