Fludarabin-fosfat, melphalan, bestråling af hele kroppen, donorstamcelletransplantation til behandling af patienter med hæmatologisk kræft eller knoglemarvssvigt

Inklusionskriterier:

• Diagnose af en histologisk dokumenteret hæmatologisk malignitet eller marvlidelse

• Knoglemarvssvigt og andre ikke-maligne hæmatologiske eller immunologiske lidelser:

  • Erhvervet knoglemarvssvigt lidelser omfatter aplastisk anæmi, paroxysmal natlig hæmoglobinuri (PNH):

    • Primær allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) er passende for udvalgte patienter med svær aplastisk anæmi; dog skal patienter med aplastisk anæmi have fejlet mindst én cyklus af standard immunsuppressiv behandling med calcineurin-hæmmer plus anti-thymocytglobulin (ATG), hvis en fuldt matchet donor ikke er tilgængelig
    • Patienter med PNH skal have en historie med trombose relateret til PNH

  • Arvelige knoglemarvssygdomme omfatter Fanconi anæmi eller relateret kromosombrudssyndrom dyseratosis congenita, Diamond-Blackfan anæmi, Shwachman-Diamond syndrom, Kostmann syndrom, medfødt amegakaryocytisk trombocytopeni:

    • Fanconi anæmi eller relateret kromosombrudssyndrom: positiv kromosombrudsanalyse ved brug af diepoxybutan (DEB) eller mitomycin C, hvis det er relevant
    • Dyskeratosis: diagnose understøttes ved at bruge enten telomerase revers transcriptase (TERC) genmutation i autosomal dominant Dyskeratosis Congenita eller Xlinked DKC1 genmutation

  • Andre ikke-maligne hæmatologiske eller immunologiske lidelser, der kræver transplantation

    • Kvantitative eller kvalitative medfødte blodpladelidelser (herunder, men ikke begrænset til, medfødt amegakaryocytopeni, absent-radii-syndrom, Glanzmanns trombastheni)
    • Kvantitative eller kvalitative medfødte neutrofile lidelser (herunder, men ikke begrænset til, kronisk granulomatøs sygdom, medfødt neutropeni)
    • Medfødte primære immundefekter (herunder, men ikke begrænset til, alvorligt kombineret immundefektsyndrom, Wiskott-Aldrick syndrom, CD40-ligandmangel, T-cellemangler)

• Akut leukæmi:

  • Forsøgspersoner skal ikke være egnede til konventionel myeloablativ transplantation;
  • Resistent eller tilbagevendende sygdom efter mindst én standard kombinationskemoterapibehandling eller første remission patienter med høj risiko for tilbagefald ELLER Første remission patienter med høj risiko for tilbagefald:
  • Akut myeloid leukæmi (AML) - forudgående myelodysplastisk syndrom, sekundær AML, højrisiko cytogenetiske abnormiteter eller normal cytogenetik med højrisiko molekylære træk (f. Flt3-ITD mutation, blandet afstamning leukæmi [MLL], vildtype NPM1);
  • Akut lymfatisk leukæmi (ALL) - høj eller standard risiko ALL

• Kronisk myeloid leukæmi (CML):

  • Kronisk fase (intolerant eller ikke reagerer på imatinib og/eller andre tyrosinkinasehæmmere), anden kronisk fase eller accelereret fase, som ikke er egnede til konventionel myeloablativ transplantation

• Myeloproliferative og myelodysplastiske syndromer (MDS):

  • Myelofibrose (med/uden splenektomi) med mellemliggende til højrisikotræk
  • Avanceret polycytæmi vera reagerer ikke på standardbehandling
  • MDS med en international prostata symptom score (IPSS) score på Int-2 eller højere
  • MDS med lavere IPSS-score Int-1 eller mindre med alvorlige kliniske træk såsom svær neutropeni eller trombocytopeni eller højrisiko kromosomabnormaliteter såsom monosomi 7
  • Sekundær massivt parallel signatur-sekventering (MPSS) med enhver IPSS-score
  • Kronisk myelomoncytisk leukæmi

• Lymfoproliferativ sygdom:

  • Kronisk lymfatisk leukæmi (CLL), lavgradigt non-Hodgkin lymfom (NHL) (tilbagevendende eller vedvarende) fludarabin refraktær eller med mindre end 6 måneders varighed af komplet respons (CR) mellem konventionel behandlingsforløb
  • Myelomatose, progressiv sygdom efter autolog stamcelletransplantation eller som planlagt tandem (allogen transplantation efter forudgående autolog stamcelletransplantation)
  • Waldenstroms makroglobulinæmi (mislykkedes en standardkur)
  • Højkvalitets NHL og diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL)
  • Ikke kvalificeret til konventionel myeloablativ HSCT ELLER mislykket autolog HSCT
  • Første remission lymfoblastisk lymfom eller små, ikke-spaltede celle lymfom eller kappecelle lymfom

• Hodgkins sygdom:

  • Tilbagefaldende eller refraktær efter frontlinjebehandling
  • Mislykkedes eller var ikke berettiget til autolog transplantation
• Mislykkedes tidligere autotransplantation
• Alder >= 3 og =< 75 år for blod- og knoglemarvstransplantationer og alder >= 3, < 60 år for navlestrengsblodtransplantationer
• Ingen alvorlig ukontrolleret psykiatrisk sygdom
• Ingen samtidig aktiv malignitet ud over ikke-melanom hudkræft
• Ikke-gravide og ikke-ammende kvinder (kvinder eller mænd med reproduktionspotentiale bør acceptere at bruge et effektivt middel til prævention)
• Patienter kan have modtaget tidligere autolog knoglemarvstransplantation (BMT) eller tidligere myeloablativ allogen BMT (mindst 60 dage er gået)
• Mindst 2 uger siden forudgående kemoterapi, strålebehandling og/eller operation
• Informeret samtykke
• DONOR: Tilladt HLA-matchning: Relaterede donorer - enkelt antigen-mismatch ved HLA A, B eller DRB 1; ikke-beslægtede donorer - en enkelt antigen mismatch ved HLA A, B eller C, +/- yderligere enkelt allel niveau mismatch ved A, B, C eller DRB1; navlestrengsblod >= 4 ud af 6 antigen matcher ved HLA A, B, DRB1)
• DONOR: Kompatibilitet ved de fire mest informative HLA-loci: A, B, C og DRB1 er vigtige for at reducere risikoen for GVHD og vellykkede transplantationsresultater; A-, B-, C- og DRB1-loci omfatter 8 mulige alleler (en haplotype nedarves fra hver forælder); et yderligere locus, HLA-DQ, er også indtastet for at fastslå haplotyper og hjælpe med at søge efter en kompatibel donor; dog har mismatch ved DQ ikke vist sig at være forbundet med uønskede resultater; højopløsningsmolekylær typning (på allelniveau) er nu standarden for behandling af ikke-relaterede donorsøgninger og tillader større forfining af søgestrategien
• DONOR: Matchet relateret donor: en enkelt antigen-mismatch ved A, B eller DR-transplantationen fra et familiemedlem er forbundet med en højere risiko for GVHD, men tilsvarende overordnet overlevelse sammenlignet med fuld identitet i disse 3 regioner; relaterede donor/recipient-par skal matches ved 5 af 6 HLA-antigener (A, B, DRBl)
• DONOR: Ikke-beslægtet donor: Ved evaluering af patienter for ikke-beslægtet donortransplantation foretrækkes en højere grad af matchning på grund af at minimere risikoen for GVHD; A, B, C, DRB1 og DQ loci, der omfatter 10 mulige alleler, vil blive typebestemt rutinemæssigt for alle ikke-relaterede transplantationer; givet den højere risiko for TRM i mismatchede transplantationer, er RIT ofte den bedste måde at mindske risikoen på; udviklende data fra National Marrow Donor Program gør det nu muligt at estimere risikoen for donor-recipient HLA mismatch på allel- eller antigenniveau; den højere risiko for HLA-mismatching skal vurderes omhyggeligt med hensyn til den kliniske hastende karakter og patientens risiko af transplantationslægen; antigenniveau-fejlparring ved DQ er uden betydning for transplantationsresultater og ignoreres med hensyn til donorselektion med henblik på denne protokol, med matchningskrav begrænset til de 8 loci, der involverer HLA A, B, C og DRB1; til formålet med denne protokol kan en enkelt antigen-mismatch ved HLA A, B eller C, med eller uden yderligere enkelt allel-niveau-mismatch, deltage i denne protokol for frivillige ikke-relaterede donorer (blod eller marv); patienter skal mindst matche antigenniveauet ved DRB1
• DONOR: Hvis en patient ikke har nogen egnet familiedonor, der matcher 5 af 6 HLA-antigener (A, B, DRB1), og der ikke er identificeret en egnet ubeslægtet donor eller af hastende årsager, kan patienten betragtes som en kandidat til navlestrengsblodtransplantation, forudsat en navlestrengsbloddonor identificeres med et >= 4 ud af 6 antigenmatch ved HLA A, B, DRB1 antigener; navlestrengsblodproduktet skal give mindst 2 x 10^7 nukleerede celler/kg, test negativ for HIV og Hepatitis A, Bånd C, og sterilitetsanalyser har ingen vækst; navlestrengsblodprodukterne er lokaliseret gennem National Marrow Donor Program, American Registry eller Bone Marrow Donor Worldwide eller andre etablerede registre og kan opbevares i N.Y Placental Cord Blood Bank, St. Louis Cord Blood Blood Bank eller enhver anden af de etablerede, registrerede internationale blod- og marvbanker
• DONOR: Donor skal være sund og have ikke-reaktive testresultater for alle infektionssygdomsassays som krævet af statslige og føderale regler; donorer, der screener seropositive for hepatitis og/eller syfilis, skal udredes ved konsultation med infektionssygdomme
• DONOR: Donoren må ikke have nogen ukontrolleret kardiopulmonal, nyre-, endokrin-, lever- eller psykiatrisk sygdom for at gøre donation usikker
• DONOR: Donoren skal kunne give informeret samtykke til indsamling af perifer blodstamcelle eller knoglemarvsindsamling
• DONOR: Syngene donorer er ikke kvalificerede
• DONOR: Donorer, der har dårlig perifer veneadgang, kan kræve central venelinjeplacering for stamcelleaferese

Ekskluderingskriterier:

• Ukontrolleret sygdom i centralnervesystemet (CNS) (til hæmatologiske maligniteter)
• Karnofsky (voksen) eller Lansky (i =< 16 år) præstationsstatus =< 50 %
• Lungens diffusionskapacitet for kulilte (DLCO) mindre end 40 % forudsagt, korrigeret for hæmoglobin (Hb) og/eller alveolær ventilation
• Hjerte: venstre ventrikulær ejektionsfraktion mindre end 40 %
• Bilirubin >= 3 x øvre normalgrænse
• Alkalisk fosfatase i leveren >= 3 x øvre normalgrænse
• Serum glutaminsyre oxaloeddikesyre transaminase (SGOT) eller serum glutamin pyruvat transaminase (SGPT) >= 3 x øvre normalgrænse
• Barns klasse B og C leversvigt
• Beregnet kreatininclearance < 40 cc/min ved den modificerede Cockcroft-Gault formel til voksne eller Schwartz formel til pædiatri

• Patienter, der har modtaget maksimalt tilladte doser (givet i 2 Gy-fraktioner eller tilsvarende) af tidligere strålebehandling til forskellige organer som følger:

  • Mediastinum 40 Gy
  • Hjerte (enhver volumen) 36 Gy
  • Hele lunger 12 Gy
  • Tyndtarm (enhver volumen) 46 Gy
  • Nyrer 12 Gy
  • Hel lever 20 Gy
  • Rygmarv (enhver volumen) 36 Gy
  • Helhjerne 30 Gy Indskrivning af patienter, der tidligere har modtaget højere end tilladt dosis af stråling til et lille volumen af ​​lunger, lever og hjerne, vil blive afgjort efter skøn fra strålingsonkologen i undersøgelsen
• Ukontrolleret diabetes mellitus, kardiovaskulær sygdom, aktiv alvorlig infektion eller anden tilstand, som efter behandlende læges vurdering ville gøre denne protokol urimelig farlig for patienten
• Human immundefektvirus (HIV) positiv
• Patienter, som efter den behandlende læges opfattelse sandsynligvis ikke vil overholde restriktionerne for allogen stamcelletransplantation baseret på formel psykosocial screening
• Kvinder i den fødedygtige alder med positiv graviditetstest