Fosforan fludarabiny, melfalan, napromienianie całego ciała, przeszczep komórek macierzystych dawcy w leczeniu pacjentów z rakiem hematologicznym lub zaburzeniami czynności szpiku kostnego

Kryteria przyjęcia:

• Rozpoznanie udokumentowanego histologicznie nowotworu hematologicznego lub zaburzenia szpiku

• Zaburzenia niewydolności szpiku kostnego i inne niezłośliwe zaburzenia hematologiczne lub immunologiczne:

  • Nabyte zaburzenia szpiku kostnego obejmują niedokrwistość aplastyczną, napadową nocną hemoglobinurię (PNH):

    • Pierwotny allogeniczny przeszczep krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT) jest odpowiedni dla wybranych pacjentów z ciężką niedokrwistością aplastyczną; jednakże u pacjentów z niedokrwistością aplastyczną nie powiodło się co najmniej jeden cykl standardowej terapii immunosupresyjnej inhibitorem kalcyneuryny i globuliną antytymocytarną (ATG), jeśli w pełni dopasowany dawca nie jest dostępny
    • Pacjenci z PNH muszą mieć historię zakrzepicy związanej z PNH

  • Dziedziczne zaburzenia związane z niewydolnością szpiku kostnego obejmują niedokrwistość Fanconiego lub pokrewny zespół pęknięcia chromosomów, dyskeratozę wrodzoną, niedokrwistość Diamonda-Blackfana, zespół Shwachmana-Diamonda, zespół Kostmanna, wrodzoną trombocytopenię amegakaryocytarną:

    • Niedokrwistość Fanconiego lub pokrewny zespół pęknięcia chromosomów: dodatnia analiza pęknięcia chromosomu przy użyciu diepoksybutanu (DEB) lub mitomycyny C, jeśli dotyczy
    • Dyskeratoza: diagnoza jest poparta zastosowaniem mutacji genu odwrotnej transkryptazy telomerazy (TERC) w autosomalnej dominującej dyskeratozie wrodzonej lub mutacji genu DKC1 połączonego z X

  • Inne niezłośliwe zaburzenia hematologiczne lub immunologiczne wymagające przeszczepu

    • Ilościowe lub jakościowe wrodzone zaburzenia płytek krwi (w tym między innymi wrodzona amegakaryocytopenia, zespół braku promieni, trombastenia Glanzmanna)
    • Ilościowe lub jakościowe wrodzone zaburzenia neutrofili (w tym między innymi przewlekła choroba ziarniniakowa, wrodzona neutropenia)
    • Wrodzone pierwotne niedobory odporności (w tym między innymi zespół ciężkiego złożonego niedoboru odporności, zespół Wiskotta-Aldricka, niedobór ligandu CD40, niedobory limfocytów T)

• Ostre białaczki:

  • Pacjenci nie mogą kwalifikować się do konwencjonalnego przeszczepu mieloablacyjnego;
  • Choroba oporna lub nawracająca po co najmniej jednym standardowym schemacie chemioterapii skojarzonej lub pacjenci z pierwszą remisją z dużym ryzykiem nawrotu LUB Pacjenci z pierwszą remisją z dużym ryzykiem nawrotu:
  • Ostra białaczka szpikowa (AML) — poprzedzający zespół mielodysplastyczny, wtórna AML, nieprawidłowości cytogenetyczne wysokiego ryzyka lub prawidłowa cytogenetyka z cechami molekularnymi wysokiego ryzyka (np. mutacja Flt3-ITD, białaczka o mieszanej linii [MLL], typ dziki NPM1);
  • Ostra białaczka limfatyczna (ALL) – ALL wysokiego lub standardowego ryzyka

• Przewlekła białaczka szpikowa (CML):

  • Faza przewlekła (nietolerancja lub brak odpowiedzi na imatynib i/lub inne inhibitory kinazy tyrozynowej), druga faza przewlekła lub faza akceleracji, którzy nie kwalifikują się do konwencjonalnego przeszczepu mieloablacyjnego

• Zespoły mieloproliferacyjne i mielodysplastyczne (MDS):

  • Zwłóknienie szpiku (z/bez splenektomii) z cechami średniego do wysokiego ryzyka
  • Zaawansowana czerwienica prawdziwa niereagująca na standardowe leczenie
  • MDS z wynikiem międzynarodowego wskaźnika objawów prostaty (IPSS) Int-2 lub wyższym
  • MDS z niższymi wynikami IPSS Int-1 lub niższymi z ciężkimi objawami klinicznymi, takimi jak ciężka neutropenia lub małopłytkowość lub nieprawidłowości chromosomalne wysokiego ryzyka, takie jak monosomia 7
  • Wtórne masowo równoległe sekwencjonowanie sygnatur (MPSS) z dowolnymi wynikami IPSS
  • Przewlekła białaczka mielomoncytarna

• Choroba limfoproliferacyjna:

  • Przewlekła białaczka limfatyczna (PBL), chłoniak nieziarniczy o niskim stopniu złośliwości (NHL) (nawracający lub przetrwały) oporny na fludarabinę lub czas trwania całkowitej odpowiedzi (CR) krótszy niż 6 miesięcy pomiędzy cyklami leczenia konwencjonalnego
  • Szpiczak mnogi, postępująca choroba po autologicznym przeszczepie komórek macierzystych lub jako planowy tandem (przeszczep allogeniczny po wcześniejszym autologicznym przeszczepie komórek macierzystych)
  • Makroglobulinemia Waldenstroma (nieudany jeden standardowy schemat)
  • NHL wysokiego stopnia i rozlany chłoniak z dużych komórek B (DLBCL)
  • Nie kwalifikuje się do konwencjonalnego mieloablacyjnego HSCT LUB nieudanego autologicznego HSCT
  • Chłoniak limfoblastyczny z pierwszą remisją lub chłoniak z małych, nierozszczepionych komórek lub chłoniak z komórek płaszcza

• choroba Hodgkina:

  • Nawrót lub oporność po terapii pierwszego rzutu
  • Nieudane lub niekwalifikujące się do przeszczepu autologicznego
• Nieudany wcześniejszy automatyczny przeszczep
• Wiek >= 3 i =< 75 lat w przypadku przeszczepów krwi i szpiku kostnego oraz wiek >= 3, < 60 w przypadku przeszczepów krwi pępowinowej
• Brak poważnych niekontrolowanych chorób psychicznych
• Brak współistniejącego aktywnego nowotworu złośliwego innego niż nieczerniakowy rak skóry
• Kobiety niebędące w ciąży i nie karmiące piersią (kobiety lub mężczyźni z potencjałem rozrodczym powinni wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji)
• Pacjenci mogli otrzymać wcześniej autologiczny przeszczep szpiku kostnego (BMT) lub mieloablacyjny allogeniczny BMT (upłynęło co najmniej 60 dni)
• Co najmniej 2 tygodnie od wcześniejszej chemioterapii, radioterapii i/lub operacji
• Świadoma zgoda
• DONOR: Dopuszczalne dopasowanie HLA: Pokrewni dawcy – pojedyncze niedopasowanie antygenu w HLA A, B lub DRB 1; dawcy niespokrewnieni – pojedyncze niedopasowanie antygenu w HLA A, B lub C, +/- dodatkowe niedopasowanie na poziomie pojedynczego allelu w A, B, C lub DRB1; krew pępowinowa >= 4 z 6 zgodnych antygenów w HLA A, B, DRB1)
• DAWCA: Kompatybilność w czterech najbardziej informacyjnych loci HLA: A, B, C i DRB1 są ważne dla zmniejszenia ryzyka GVHD i pomyślnych wyników przeszczepu; loci A, B, C i DRB1 zawierają 8 możliwych alleli (haplotyp jest dziedziczony od każdego z rodziców); jeden dodatkowy locus, HLA-DQ, jest również typowany w celu ustalenia haplotypów i pomocy w poszukiwaniu zgodnego dawcy; jednak nie wykazano, aby niedopasowanie w DQ wiązało się z niekorzystnymi wynikami; typowanie molekularne o wysokiej rozdzielczości (na poziomie alleli) jest obecnie standardem w wyszukiwaniu niespokrewnionych dawców i pozwala na lepsze udoskonalenie strategii wyszukiwania
• DONOR: Dopasowany spokrewniony dawca: pojedyncza niezgodność antygenu w przeszczepie A, B lub DR od członka rodziny wiąże się z wyższym ryzykiem GVHD, ale podobnym całkowitym przeżyciem w porównaniu z pełną identycznością w tych 3 regionach; spokrewnione pary dawca/biorca muszą być dopasowane pod względem 5 z 6 antygenów HLA (A, B, DRBl)
• DAWCA: Dawca niespokrewniony: podczas oceny pacjentów pod kątem przeszczepu od niespokrewnionego dawcy preferowany jest wyższy stopień dopasowania ze względu na zminimalizowanie ryzyka GVHD; loci A, B, C, DRB1 i DQ, zawierające 10 możliwych alleli, będą typowane rutynowo dla wszystkich niepowiązanych przeszczepów; biorąc pod uwagę wyższe ryzyko TRM w niedopasowanych przeszczepach, RIT jest często najlepszym sposobem na ograniczenie ryzyka; zmieniające się dane z Narodowego Programu Dawców Szpiku umożliwiają obecnie oszacowanie ryzyka niedopasowania HLA dawcy i biorcy na poziomie allelu lub antygenu; wyższe ryzyko wynikające z niedopasowania HLA musi być dokładnie ocenione przez lekarza transplantologa w odniesieniu do pilności klinicznej i ryzyka pacjenta; niedopasowania poziomu antygenu w DQ są nieistotne dla wyników przeszczepu i są ignorowane w odniesieniu do selekcji dawców do celów niniejszego protokołu, z wymaganiami dotyczącymi dopasowania ograniczonymi do 8 loci obejmujących HLA A, B, C i DRB1; do celów niniejszego protokołu pojedyncze niedopasowanie antygenu w HLA A, B lub C, z dodatkowym niedopasowaniem na poziomie pojedynczego allelu lub bez niego, może uczestniczyć w tym protokole dla dobrowolnych niespokrewnionych dawców (krwi lub szpiku); pacjenci muszą mieć co najmniej dopasowany poziom antygenu w DRB1
• DAWCA: Jeśli pacjent nie ma odpowiedniego dawcy rodzinnego dopasowanego pod względem 5 z 6 antygenów HLA (A, B, DRB1) i żaden odpowiedni niespokrewniony dawca nie zostanie zidentyfikowany lub ze względu na pilną potrzebę, pacjent może zostać uznany za kandydata do przeszczepu krwi pępowinowej, pod warunkiem, że dawca krwi pępowinowej ma zgodność >= 4 z 6 antygenów HLA A, B, DRB1; produkt z krwi pępowinowej musi dostarczać co najmniej 2 x 10^7 komórek jądrzastych/kg, wynik testu na obecność wirusa HIV i wirusowego zapalenia wątroby typu A, grupa C jest ujemny, a testy sterylności nie wykazują wzrostu; produkty z krwi pępowinowej znajdują się w ramach National Marrow Donor Program, American Registry, Bone Marrow Donor Worldwide lub innych ustanowionych rejestrów i mogą być przechowywane w N.Y Placental Cord Blood Bank, St. Louis Cord Blood Bank lub dowolnym utworzonych, zarejestrowanych Międzynarodowych Banków Krwi i Szpiku
• DAWCA: Dawca musi być zdrowy i mieć niereaktywne wyniki wszystkich testów na choroby zakaźne, zgodnie z wymaganiami przepisów stanowych i federalnych; dawcy seropozytywni pod kątem wirusowego zapalenia wątroby i/lub kiły muszą przejść konsultację w sprawie chorób zakaźnych
• DAWCA: Dawca nie może mieć niekontrolowanej choroby krążeniowo-oddechowej, nerek, endokrynologicznej, wątrobowej lub psychicznej, która mogłaby uczynić dawstwo niebezpiecznym
• DAWCA: Dawca musi być w stanie wyrazić świadomą zgodę na pobranie komórek macierzystych krwi obwodowej lub szpiku kostnego
• DAWCY: Dawcy syngeniczni nie kwalifikują się
• DAWCA: Dawcy, którzy mają słaby dostęp do żył obwodowych, mogą wymagać umieszczenia centralnej linii żylnej w celu aferezy komórek macierzystych

Kryteria wyłączenia:

• Niekontrolowana choroba ośrodkowego układu nerwowego (OUN) (w przypadku nowotworów hematologicznych)
• Karnofsky (dorosły) lub Lansky (od =< 16 lat) stan sprawności =< 50%
• Zdolność dyfuzyjna płuc dla tlenku węgla (DLCO) mniejsza niż 40% przewidywanej, skorygowana o hemoglobinę (Hb) i/lub wentylację pęcherzykową
• Serce: frakcja wyrzutowa lewej komory mniejsza niż 40%
• Bilirubina >= 3 x górna granica normy
• Wątrobowa fosfataza zasadowa >= 3 x górna granica normy
• Transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa (SGOT) lub transaminaza glutaminowo-pirogronianowa (SGPT) w surowicy >= 3 x górna granica normy
• Niewydolność wątroby klasy B i C u dzieci
• Klirens kreatyniny obliczony < 40 cm3/min za pomocą zmodyfikowanego wzoru Cockcrofta-Gaulta dla dorosłych lub wzoru Schwartza dla dzieci

• Pacjenci, którzy otrzymali maksymalne dozwolone dawki (podane we frakcjach 2 Gy lub równoważne) wcześniejszej radioterapii różnych narządów, jak poniżej:

  • Śródpiersie 40 Gy
  • Serce (dowolna objętość) 36 Gy
  • Całe płuca 12 Gy
  • Jelito cienkie (dowolna objętość) 46 Gy
  • Nerki 12 Gy
  • Cała wątroba 20 Gy
  • Rdzeń kręgowy (dowolna objętość) 36 Gy
  • Cały mózg 30 Gy Włączenie pacjentów, którzy wcześniej otrzymali wyższą niż dozwolona dawka promieniowania do małej objętości płuc, wątroby i mózgu, zostanie określone przez radioterapeutę onkologa w badaniu
• Niekontrolowana cukrzyca, choroba sercowo-naczyniowa, czynna poważna infekcja lub inny stan, który w opinii lekarza prowadzącego może spowodować nieuzasadnione ryzyko dla pacjenta
• Ludzki wirus niedoboru odporności (HIV) pozytywny
• Pacjenci, którzy w opinii lekarza prowadzącego prawdopodobnie nie spełnią ograniczeń związanych z allogenicznym przeszczepem komórek macierzystych na podstawie formalnego badania psychospołecznego
• Kobiety w wieku rozrodczym z pozytywnym wynikiem testu ciążowego