Флударабин фосфат, мелфалан, облучение всего тела, трансплантация донорских стволовых клеток в лечении пациентов с гематологическим раком или заболеваниями костного мозга

Критерии включения:

• Диагноз гистологически подтвержденного гематологического злокачественного новообразования или заболевания костного мозга

• Нарушения костномозговой недостаточности и другие незлокачественные гематологические или иммунологические нарушения:

  • Приобретенная недостаточность костного мозга включает апластическую анемию, пароксизмальную ночную гемоглобинурию (ПНГ):

    • Первичная аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) подходит для отдельных пациентов с тяжелой апластической анемией; однако у пациентов с апластической анемией должен быть неэффективен по крайней мере один цикл стандартной иммуносупрессивной терапии ингибитором кальциневрина плюс антитимоцитарный глобулин (АТГ), если полностью совместимый донор недоступен.
    • Пациенты с ПНГ должны иметь в анамнезе тромбоз, связанный с ПНГ.

  • Наследственные нарушения функции костного мозга включают анемию Фанкони или связанный с ней синдром хромосомных поломок, врожденный дискератоз, анемию Даймонда-Блэкфана, синдром Швахмана-Даймонда, синдром Костманна, врожденную амегакариоцитарную тромбоцитопению:

    • Анемия Фанкони или родственный синдром хромосомных поломок: положительный анализ хромосомных поломок с использованием диэпоксибутана (ДЭБ) или митомицина С, если применимо
    • Дискератоз: диагноз подтверждается либо мутацией гена теломеразы обратной транскриптазы (TERC) при аутосомно-доминантном врожденном дискератозе, либо мутацией гена X-сцепленной DKC1.

  • Другие незлокачественные гематологические или иммунологические нарушения, требующие трансплантации

    • Количественные или качественные врожденные нарушения тромбоцитов (включая, помимо прочего, врожденную амегакариоцитопению, синдром отсутствия лучевой кости, тромбастению Гланцмана)
    • Количественные или качественные врожденные нарушения нейтрофилов (включая, помимо прочего, хроническую гранулематозную болезнь, врожденную нейтропению)
    • Врожденные первичные иммунодефициты (включая, помимо прочего, синдром тяжелого комбинированного иммунодефицита, синдром Вискотта-Олдрика, дефицит лиганда CD40, дефицит Т-клеток)

• Острые лейкозы:

  • Субъекты не должны иметь права на обычную миелоаблативную трансплантацию;
  • Резистентное или рецидивирующее заболевание после как минимум одного стандартного режима комбинированной химиотерапии или пациенты с первой ремиссией с высоким риском рецидива ИЛИ пациенты с первой ремиссией с высоким риском рецидива:
  • Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) - предшествующий миелодиспластический синдром, вторичный ОМЛ, цитогенетические аномалии высокого риска или нормальная цитогенетика с молекулярными особенностями высокого риска (например, мутация Flt3-ITD, лейкоз смешанного происхождения [MLL], NPM1 дикого типа);
  • Острый лимфолейкоз (ОЛЛ) – ОЛЛ высокого или стандартного риска

• Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ):

  • Хроническая фаза (непереносимость или невосприимчивость к иматинибу и/или другим ингибиторам тирозинкиназы), вторая хроническая фаза или ускоренная фаза, которые не подходят для обычной миелоаблативной трансплантации

• Миелопролиферативный и миелодиспластический синдромы (МДС):

  • Миелофиброз (со спленэктомией или без нее) с признаками от среднего до высокого риска
  • Прогрессирующая истинная полицитемия, не отвечающая на стандартную терапию
  • МДС с международной шкалой симптомов простаты (IPSS) Int-2 или выше
  • МДС с более низким баллом IPSS Int-1 или менее с тяжелыми клиническими проявлениями, такими как тяжелая нейтропения или тромбоцитопения, или с хромосомными аномалиями высокого риска, такими как моносомия 7
  • Вторичное массивно-параллельное секвенирование сигнатур (MPSS) с любыми баллами IPSS
  • Хронический миеломоноцитарный лейкоз

• Лимфопролиферативное заболевание:

  • Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ), неходжкинская лимфома (НХЛ) низкой степени злокачественности (рецидивирующая или персистирующая), рефрактерная к флударабину или с продолжительностью полного ответа (ПО) менее 6 месяцев между курсами традиционной терапии
  • Множественная миелома, прогрессирующее заболевание после аутологичной трансплантации стволовых клеток или в плановом порядке (аллогенная трансплантация после предшествующей аутологичной трансплантации стволовых клеток)
  • Макроглобулинемия Вальденстрема (неэффективность одной стандартной схемы лечения)
  • НХЛ высокой степени злокачественности и диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (ДВККЛ)
  • Не подходит для традиционной миелоаблативной ТГСК ИЛИ неудачной аутологичной ТГСК
  • Лимфобластная лимфома первой ремиссии, мелкоклеточная лимфома с нерасщепленными клетками или мантийно-клеточная лимфома

• Болезнь Ходжкина:

  • Рецидив или рефрактерный после первой линии терапии
  • Не удалось или не подходили для аутологичной трансплантации
• Неудачная предшествующая аутотрансплантация
• Возраст >= 3 и =< 75 лет для трансплантации крови и костного мозга и возраст >= 3, < 60 лет для трансплантации пуповинной крови
• Отсутствие серьезного неконтролируемого психического заболевания
• Отсутствие сопутствующей активной злокачественной опухоли, кроме немеланомного рака кожи.
• Небеременные и некормящие женщины (женщины или мужчины с репродуктивным потенциалом должны дать согласие на использование эффективных средств контроля над рождаемостью)
• Пациенты, возможно, получили предшествующую аутологичную трансплантацию костного мозга (ТКМ) или предшествующую миелоаблативную аллогенную трансплантацию костного мозга (прошло не менее 60 дней)
• Не менее 2 недель после предшествующей химиотерапии, лучевой терапии и/или операции
• Информированное согласие
• ДОНОР: Допустимое соответствие HLA: Родственные доноры - несовпадение одного антигена по HLA A, B или DRB 1; неродственные доноры - одно несовпадение антигена в HLA A, B или C, +/- дополнительное несовпадение уровня одиночного аллеля в A, B, C или DRB1; пуповинная кровь >= 4 из 6 антигенов совпадают по HLA A, B, DRB1)
• ДОНОР: Совместимость по четырем наиболее информативным локусам HLA: A, B, C и DRB1 важна для снижения риска РТПХ и успешных результатов трансплантации; локусы A, B, C и DRB1 содержат 8 возможных аллелей (гаплотип наследуется от каждого родителя); один дополнительный локус, HLA-DQ, также типируется для установления гаплотипов и помощи в поиске совместимого донора; однако не было показано, что несоответствие DQ связано с неблагоприятными исходами; Молекулярное типирование с высоким разрешением (на уровне аллелей) в настоящее время является стандартом поиска неродственных доноров и позволяет уточнить стратегию поиска.
• ДОНОР: Подходящий родственный донор: одно несовпадение антигена в A, B или трансплантат DR от члена семьи связано с более высоким риском РТПХ, но аналогичной общей выживаемостью по сравнению с полной идентичностью в этих 3 регионах; родственные пары донор/реципиент должны совпадать по 5 из 6 антигенов HLA (A, B, DRB1)
• ДОНОР: Неродственный донор: при оценке пациентов для трансплантации от неродственного донора предпочтительна более высокая степень соответствия из-за минимизации риска РТПХ; локусы A, B, C, DRB1 и DQ, содержащие 10 возможных аллелей, будут стандартно типироваться для всех неродственных трансплантатов; учитывая более высокий риск TRM в несовместимых трансплантатах, RIT часто является лучшим способом снижения риска; новые данные Национальной программы доноров костного мозга теперь позволяют оценить риски несоответствия HLA донор-реципиент на уровне аллелей или антигенов; более высокий риск несоответствия HLA должен быть тщательно оценен врачом-трансплантологом в отношении клинической срочности и риска для пациента; несоответствие уровня антигена при DQ не имеет значения для результатов трансплантации и игнорируется в отношении выбора донора для целей настоящего протокола, при этом требования соответствия ограничиваются 8 локусами, включающими HLA A, B, C и DRB1; для целей настоящего протокола в этом протоколе для добровольных неродственных доноров (крови или костного мозга) может участвовать одно несоответствие антигена в HLA A, B или C с дополнительным несоответствием уровня одиночного аллеля или без него; у пациентов должен быть как минимум уровень антигена, соответствующий DRB1
• ДОНОР: Если у пациента нет подходящего семейного донора, совместимого по 5 из 6 антигенов HLA (A, B, DRB1), и не найден подходящий неродственный донор или по причинам срочности, пациент может считаться кандидатом на трансплантацию пуповинной крови при условии донор пуповинной крови идентифицирован с >= 4 из 6 совпадений антигенов по антигенам HLA A, B, DRB1; продукт пуповинной крови должен содержать не менее 2 x 10^7 ядерных клеток/кг, отрицательный результат теста на ВИЧ и гепатит A, полосу C и отсутствие роста в анализах на стерильность; продукты пуповинной крови находятся в Национальной программе доноров костного мозга, Американском реестре или Всемирном реестре доноров костного мозга или в других установленных реестрах и могут храниться в Нью-Йоркском банке плацентарной пуповинной крови, Сент-Луисском банке пуповинной крови или любом созданных, зарегистрированных Международных банков крови и костного мозга
• ДОНОР: Донор должен быть здоров и иметь нереактивные результаты всех анализов на инфекционные заболевания в соответствии с требованиями штата и федеральными нормами; доноры с серопозитивным скринингом на гепатит и/или сифилис должны быть допущены консультацией по инфекционным заболеваниям
• ДОНОР: У донора не должно быть неконтролируемых сердечно-легочных, почечных, эндокринных, печеночных или психических заболеваний, чтобы сделать донорство небезопасным.
• ДОНОР: Донор должен быть в состоянии дать информированное согласие на забор стволовых клеток периферической крови или забор костного мозга.
• ДОНОР: сингенные доноры не подходят
• ДОНОР: Донорам с плохим доступом к периферическим венам может потребоваться центральная венозная катетеризация для афереза ​​стволовых клеток.

Критерий исключения:

• Неконтролируемое заболевание центральной нервной системы (ЦНС) (при гематологических злокачественных новообразованиях)
• Karnofsky (взрослый) или Lansky (для =< 16 лет) статус производительности =< 50%
• Диффузионная способность легких по монооксиду углерода (DLCO) менее 40% от должного, с поправкой на гемоглобин (Hb) и/или альвеолярную вентиляцию
• Сердечная: фракция выброса левого желудочка менее 40%
• Билирубин >= 3 x верхняя граница нормы
• Щелочная фосфатаза печени >= 3 x верхняя граница нормы
• Сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза (SGOT) или сывороточная глутаминовая пируваттрансаминаза (SGPT) >= 3 x верхняя граница нормы
• Печеночная недостаточность класса В и С у детей
• Расчетный клиренс креатинина < 40 см3/мин по модифицированной формуле Кокрофта-Голта для взрослых или по формуле Шварца для детей

• Пациенты, получившие максимально допустимые дозы (данные в фракциях 2 Гр или эквивалент) предыдущей лучевой терапии на различные органы следующим образом:

  • Средостение 40 Гр
  • Сердце (любой объем) 36 Гр
  • Целые легкие 12 Гр
  • Тонкая кишка (любой объем) 46 Гр
  • Почки 12 Гр
  • Целая печень 20 Гр
  • Спинной мозг (любой объем) 36 Гр
  • Весь мозг 30 Гр Включение пациентов, которые ранее получили дозу облучения, превышающую допустимую, на небольшой объем легких, печени и головного мозга, будет определяться по усмотрению онколога-радиолога, принимающего участие в исследовании.
• Неконтролируемый сахарный диабет, сердечно-сосудистые заболевания, активная серьезная инфекция или другое состояние, которое, по мнению лечащего врача, может сделать этот протокол необоснованно опасным для пациента.
• Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) положительный
• Пациенты, которые, по мнению лечащего врача, вряд ли будут соблюдать ограничения аллогенной трансплантации стволовых клеток, основанные на формальном психосоциальном скрининге
• Женщины детородного возраста с положительным тестом на беременность