Fosfato de fludarabina, melfalán, irradiación corporal total, trasplante de células madre de donante en el tratamiento de pacientes con cáncer hematológico o trastornos de insuficiencia de la médula ósea

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico de una malignidad hematológica documentada por histología o trastorno de la médula

• Trastornos de insuficiencia de la médula ósea y otros trastornos hematológicos o inmunológicos no malignos:

  • Los trastornos adquiridos de insuficiencia de la médula ósea incluyen anemia aplásica, hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH):

    • El trasplante alogénico primario de células madre hematopoyéticas (HSCT, por sus siglas en inglés) es apropiado para pacientes seleccionados con anemia aplásica grave; sin embargo, los pacientes con anemia aplásica deben haber fallado al menos en un ciclo de terapia inmunosupresora estándar con inhibidor de calcineurina más globulina antitimocítica (ATG) si no hay disponible un donante totalmente compatible.
    • Los pacientes con HPN deben tener antecedentes de trombosis relacionada con HPN.

  • Los trastornos hereditarios de insuficiencia de la médula ósea incluyen anemia de Fanconi o disqueratosis congénita relacionada con el síndrome de rotura cromosómica, anemia de Diamond-Blackfan, síndrome de Shwachman-Diamond, síndrome de Kostmann, trombocitopenia amegacariocítica congénita:

    • Anemia de Fanconi o síndrome de rotura cromosómica relacionado: análisis de rotura cromosómica positivo con diepoxibutano (DEB) o mitomicina C, si corresponde
    • Disqueratosis: el diagnóstico se respalda mediante el uso de la mutación del gen de la transcriptasa inversa de la telomerasa (TERC) en la disqueratosis congénita autosómica dominante o la mutación del gen DKC1 ligado a X

  • Otros trastornos hematológicos o inmunológicos no malignos que requieren trasplante

    • Trastornos plaquetarios congénitos cuantitativos o cualitativos (incluidos, entre otros, amagacariocitopenia congénita, síndrome de ausencia de radios, trombastenia de Glanzmann)
    • Trastornos de neutrófilos congénitos cuantitativos o cualitativos (incluidos, entre otros, enfermedad granulomatosa crónica, neutropenia congénita)
    • Inmunodeficiencias primarias congénitas (que incluyen, entre otros, síndrome de inmunodeficiencia combinada grave, síndrome de Wiskott-Aldrick, deficiencia del ligando CD40, deficiencias de células T)

• Leucemias agudas:

  • Los sujetos no deben ser elegibles para el trasplante mieloablativo convencional;
  • Enfermedad resistente o recurrente después de al menos un régimen de quimioterapia combinada estándar o pacientes en primera remisión con alto riesgo de recaída O pacientes en primera remisión con alto riesgo de recaída:
  • Leucemia mieloide aguda (AML): antecedente de síndrome mielodisplásico, AML secundaria, anomalías citogenéticas de alto riesgo o citogenética normal con características moleculares de alto riesgo (p. mutación Flt3-ITD, leucemia de linaje mixto [MLL], NPM1 de tipo salvaje);
  • Leucemia linfocítica aguda (LLA): LLA de riesgo alto o estándar

• Leucemia mieloide crónica (LMC):

  • Fase crónica (intolerante o que no responde a imatinib y/u otros inhibidores de la tirosina quinasa), segunda fase crónica o fase acelerada que no son elegibles para trasplante mieloablativo convencional

• Síndromes mieloproliferativos y mielodisplásicos (SMD):

  • Mielofibrosis (con/sin esplenectomía) con características de riesgo intermedio a alto
  • Policitemia vera avanzada que no responde a la terapia estándar
  • MDS con una puntuación internacional de síntomas de próstata (IPSS) de Int-2 o superior
  • SMD con puntuaciones IPSS más bajas Int-1 o menos con características clínicas graves, como neutropenia o trombocitopenia graves, o anomalías cromosómicas de alto riesgo, como monosomía 7
  • Secuenciación secundaria masivamente paralela de firmas (MPSS) con cualquier puntaje IPSS
  • Leucemia mielomoncitica cronica

• Enfermedad linfoproliferativa:

  • Leucemia linfocítica crónica (LLC), linfoma no Hodgkin (LNH) de bajo grado (recurrente o persistente) refractario a fludarabina o con menos de 6 meses de duración de respuesta completa (CR) entre cursos de terapia convencional
  • Mieloma múltiple, enfermedad progresiva después de un trasplante autólogo de células madre o en tándem planificado (trasplante alogénico después de un trasplante autólogo de células madre previo)
  • Macroglobulinemia de Waldenstrom (falló un régimen estándar)
  • NHL de alto grado y linfoma difuso de células B grandes (DLBCL)
  • No elegible para HSCT mieloablativo convencional O HSCT autólogo fallido
  • Linfoma linfoblástico de primera remisión, o linfoma de células pequeñas no hendidas o linfoma de células del manto

• Enfermedad de Hodgkin:

  • Recaído o refractario después de la terapia de primera línea
  • Fallaron o no fueron elegibles para el trasplante autólogo
• Autotrasplante anterior fallido
• Edad >= 3 y =< 75 años para trasplantes de sangre y médula ósea y edad >= 3, < 60 años para trasplantes de sangre de cordón umbilical
• Sin enfermedad psiquiátrica grave no controlada
• Sin malignidad activa concomitante que no sea cáncer de piel no melanoma
• Mujeres no embarazadas y que no amamantan (las mujeres o los hombres con potencial reproductivo deben estar de acuerdo en usar un método eficaz de control de la natalidad)
• Los pacientes pueden haber recibido un trasplante autólogo de médula ósea (BMT) o un BMT alogénico mieloablativo previo (han transcurrido al menos 60 días)
• Al menos 2 semanas desde la quimioterapia, radioterapia y/o cirugía previa
• Consentimiento informado
• DONANTE: Compatibilidad HLA permisible: Donantes relacionados: falta de coincidencia de antígeno único en HLA A, B o DRB 1; donantes no emparentados: una incompatibilidad de antígeno único en HLA A, B o C, +/- incompatibilidad de nivel de alelo único adicional en A, B, C o DRB1; sangre del cordón umbilical >= 4 de 6 antígenos compatibles en HLA A, B, DRB1)
• DONANTE: La compatibilidad en los cuatro loci HLA más informativos: A, B, C y DRB1 son importantes para reducir el riesgo de GVHD y los resultados exitosos del trasplante; los loci A, B, C y DRB1 comprenden 8 alelos posibles (un haplotipo que se hereda de cada padre); también se tipifica un locus adicional, HLA-DQ, para determinar los haplotipos y ayudar en la búsqueda de un donante compatible; sin embargo, no se ha demostrado que el desajuste en DQ esté asociado con resultados adversos; La tipificación molecular de alta resolución (a nivel de alelos) es ahora el estándar de atención para las búsquedas de donantes no relacionados y permite un mayor refinamiento de la estrategia de búsqueda.
• DONANTE: donante emparentado compatible: una sola incompatibilidad de antígeno en A, B o el trasplante de DR de un miembro de la familia se asocia con un mayor riesgo de GVHD pero con una supervivencia general similar en comparación con la identidad completa en estas 3 regiones; los pares de donante/receptor relacionados deben coincidir en 5 de 6 antígenos HLA (A, B, DRB1)
• DONANTE: Donante no emparentado: cuando se evalúa a los pacientes para un trasplante de donante no emparentado, se prefiere un mayor grado de compatibilidad debido a que se minimiza el riesgo de EICH; los loci A, B, C, DRB1 y DQ, que comprenden 10 alelos posibles, se tipificarán de forma rutinaria para todos los trasplantes no relacionados; dado el mayor riesgo de TRM en trasplantes no coincidentes, la RIT suele ser la mejor manera de mitigar el riesgo; los datos en evolución del Programa Nacional de Donantes de Médula ahora hacen posible estimar los riesgos de incompatibilidad de HLA entre el donante y el receptor a nivel de alelo o antígeno; el mayor riesgo de incompatibilidad HLA debe ser evaluado cuidadosamente con respecto a la urgencia clínica y el riesgo del paciente por parte del médico de trasplante; las discrepancias en el nivel de antígeno en DQ no tienen consecuencias para los resultados del trasplante y se ignoran con respecto a la selección de donantes para los fines de este protocolo, con requisitos de coincidencia limitados a los 8 loci que involucran HLA A, B, C y DRB1; a los fines de este protocolo, una discrepancia de antígeno único en HLA A, B o C, con o sin discrepancia de nivel de alelo único adicional puede participar en este protocolo para donantes voluntarios no relacionados (sangre o médula); los pacientes deben tener al menos un nivel de antígeno compatible en DRB1
• DONANTE: Si un paciente no tiene un donante familiar adecuado compatible con 5 de 6 antígenos HLA (A, B, DRB1) y no se identifica un donante no emparentado adecuado o por razones de urgencia, el paciente puede ser considerado candidato para un trasplante de sangre de cordón umbilical, siempre que un donante de sangre de cordón umbilical se identifica con >= 4 de 6 antígenos compatibles en los antígenos HLA A, B, DRB1; el producto de sangre de cordón debe proporcionar un mínimo de 2 x 10^7 células nucleadas/kg, prueba negativa para VIH y Hepatitis A, Banda C, y ensayos de esterilidad sin crecimiento; los productos de sangre del cordón umbilical se encuentran a través del Programa Nacional de Donantes de Médula Ósea, el Registro Estadounidense o el Donante de Médula Ósea Mundial u otros registros establecidos, y pueden almacenarse en el Banco de Sangre de Cordón Placentario de N.Y, el Banco de Sangre de Cordón de St. Louis o cualquier de los bancos internacionales de sangre y médula establecidos y registrados
• DONANTE: El donante debe estar sano y tener resultados de pruebas no reactivos para todos los ensayos de enfermedades infecciosas según lo exigen las reglamentaciones estatales y federales; los donantes con pruebas de detección de hepatitis y/o sífilis seropositivas deben ser autorizados por una consulta de enfermedades infecciosas
• DONANTE: El donante no debe tener ninguna enfermedad cardiopulmonar, renal, endocrina, hepática o psiquiátrica no controlada que haga insegura la donación.
• DONANTE: El donante debe poder dar su consentimiento informado para la recolección de células madre de sangre periférica o la recolección de médula ósea.
• DONANTE: Los donantes singénicos no son elegibles
• DONANTE: Los donantes que tienen un acceso venoso periférico deficiente pueden requerir la colocación de una vía venosa central para la aféresis de células madre

Criterio de exclusión:

• Enfermedad no controlada del sistema nervioso central (SNC) (para neoplasias malignas hematológicas)
• Karnofsky (adulto) o Lansky (durante =< 16 años) estado funcional =< 50 %
• Capacidad de difusión del pulmón para monóxido de carbono (DLCO) inferior al 40 % del valor previsto, corregido por hemoglobina (Hb) y/o ventilación alveolar
• Cardíaco: fracción de eyección del ventrículo izquierdo inferior al 40%
• Bilirrubina >= 3 x límite superior de lo normal
• Fosfatasa alcalina hepática >= 3 x límite superior de lo normal
• Transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT) o transaminasa glutámico piruvato sérica (SGPT) >= 3 veces el límite superior de lo normal
• Insuficiencia hepática infantil clase B y C
• Aclaramiento de creatinina calculado < 40 cc/min por la fórmula de Cockcroft-Gault modificada para adultos o la fórmula de Schwartz para pediatría

• Pacientes que hayan recibido las dosis máximas permitidas (administradas en fracciones de 2 Gy o equivalente) de radioterapia previa a varios órganos de la siguiente manera:

  • Mediastino 40 Gy
  • Corazón (cualquier volumen) 36 Gy
  • Pulmones enteros 12 Gy
  • Intestino delgado (cualquier volumen) 46 Gy
  • Riñones 12 Gy
  • Hígado entero 20 Gy
  • Médula espinal (cualquier volumen) 36 Gy
  • Encéfalo completo 30 Gy La inscripción de pacientes que previamente recibieron una dosis de radiación superior a la permitida en un pequeño volumen de pulmones, hígado y cerebro se determinará a discreción del oncólogo radioterápico del estudio.
• Diabetes mellitus no controlada, enfermedad cardiovascular, infección grave activa u otra afección que, en opinión del médico tratante, haría que este protocolo fuera irrazonablemente peligroso para el paciente.
• Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) positivo
• Pacientes que, en opinión del médico tratante, es poco probable que cumplan con las restricciones del alotrasplante de células madre en función de la evaluación psicosocial formal.
• Mujeres en edad fértil con prueba de embarazo positiva