Fludarabin fosfát, melfalan, celkové ozáření těla, transplantace dárcovských kmenových buněk při léčbě pacientů s hematologickým nádorem nebo poruchami kostní dřeně

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky zdokumentovaná hematologická malignita nebo porucha kostní dřeně

• Poruchy selhání kostní dřeně a jiné nezhoubné hematologické nebo imunologické poruchy:

  • Poruchy získaného selhání kostní dřeně zahrnují aplastickou anémii, paroxysmální noční hemoglobinurii (PNH):

    • Primární alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT) je vhodná pro vybrané pacienty s těžkou aplastickou anémií; u pacientů s aplastickou anémií však musí selhat alespoň jeden cyklus standardní imunosupresivní terapie s kalcineurinovým inhibitorem a anti-thymocytárním globulinem (ATG), pokud není k dispozici plně odpovídající dárce
    • Pacienti s PNH musí mít v anamnéze trombózu související s PNH

  • Dědičné poruchy kostní dřeně zahrnují Fanconiho anémii nebo související syndrom chromozomálního zlomu dyskeratosis congenita, Diamond-Blackfanovu anémii, Shwachman-Diamondův syndrom, Kostmannův syndrom, vrozenou amegakaryocytární trombocytopenii:

    • Fanconiho anémie nebo související syndrom chromozomálního zlomu: analýza pozitivního chromozomového zlomu pomocí diepoxybutanu (DEB) nebo mitomycinu C, pokud je to vhodné
    • Dyskeratóza: diagnostika je podporována použitím buď mutace genu telomerasové reverzní transkriptázy (TERC) u autozomálně dominantní Dyskeratosis Congenita nebo mutace genu Xlinked DKC1

  • Jiné nezhoubné hematologické nebo imunologické poruchy, které vyžadují transplantaci

    • Kvantitativní nebo kvalitativní vrozené poruchy krevních destiček (včetně mimo jiné vrozené amegakaryocytopenie, syndromu chybějících radiusů, Glanzmannovy trombastenie)
    • Kvantitativní nebo kvalitativní vrozené poruchy neutrofilů (včetně, ale bez omezení na chronické granulomatózní onemocnění, vrozená neutropenie)
    • Vrozené primární imunodeficience (včetně, ale bez omezení, syndromu těžké kombinované imunodeficience, Wiskott-Aldrickova syndromu, deficitu ligandu CD40, deficitu T-buněk)

• Akutní leukémie:

  • Subjekty musí být nezpůsobilé pro konvenční myeloablativní transplantaci;
  • Rezistentní nebo recidivující onemocnění po alespoň jednom standardním režimu kombinované chemoterapie nebo u pacientů s první remisí s vysokým rizikem relapsu NEBO u pacientů s první remisí s vysokým rizikem relapsu:
  • Akutní myeloidní leukémie (AML) – předchozí myelodysplastický syndrom, sekundární AML, vysoce rizikové cytogenetické abnormality nebo normální cytogenetika s vysoce rizikovými molekulárními rysy (např. mutace Flt3-ITD, leukémie smíšené linie [MLL], divoký typ NPM1);
  • Akutní lymfocytární leukémie (ALL) – ALL s vysokým nebo standardním rizikem

• Chronická myeloidní leukémie (CML):

  • Chronická fáze (netolerující nebo nereagující na imatinib a/nebo jiné inhibitory tyrozinkinázy), druhá chronická fáze nebo akcelerovaná fáze, kteří nejsou způsobilí pro konvenční myeloablativní transplantaci

• Myeloproliferativní a myelodysplastické syndromy (MDS):

  • Myelofibróza (s/bez splenektomie) se středně až vysoce rizikovými rysy
  • Pokročilá polycythemia vera nereagující na standardní terapii
  • MDS s mezinárodním skóre symptomů prostaty (IPSS) Int-2 nebo vyšším
  • MDS s nižším skóre IPSS Int-1 nebo méně se závažnými klinickými příznaky, jako je těžká neutropenie nebo trombocytopenie nebo vysoce rizikové chromozomové abnormality, jako je monozomie 7
  • Sekundární masivní paralelní sekvenování signatur (MPSS) s jakýmkoli skóre IPSS
  • Chronická myelomonocytární leukémie

• Lymfoproliferativní onemocnění:

  • Chronická lymfocytární leukémie (CLL), non-Hodgkinův lymfom nízkého stupně (NHL) (recidivující nebo perzistující) fludarabin refrakterní nebo s dobou trvání kompletní odpovědi (CR) kratší než 6 měsíců mezi cykly konvenční terapie
  • Mnohočetný myelom, progresivní onemocnění po autologní transplantaci kmenových buněk nebo jako plánované tandemové (alogenní transplantace po předchozí autologní transplantaci kmenových buněk)
  • Waldenstromova makroglobulinémie (selhal jeden standardní režim)
  • Vysoce kvalitní NHL a difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL)
  • Nevhodné pro konvenční myeloablativní HSCT nebo neúspěšnou autologní HSCT
  • lymfoblastický lymfom první remise nebo lymfom z malých neštěpených buněk nebo lymfom z plášťových buněk

• Hodgkinova nemoc:

  • Recidivující nebo refrakterní po terapii v první linii
  • Selhali nebo nebyli způsobilí pro autologní transplantaci
• Předchozí autotransplantace se nezdařila
• Věk >= 3 a =< 75 let pro transplantace krve a kostní dřeně a věk >= 3, < 60 pro transplantace pupečníkové krve
• Žádné závažné nekontrolované psychiatrické onemocnění
• Žádná jiná souběžná aktivní malignita než nemelanomová rakovina kůže
• Netěhotné a nekojící ženy (ženy nebo muži s reprodukčním potenciálem by měli souhlasit s použitím účinných prostředků antikoncepce)
• Pacienti mohli dříve podstoupit autologní transplantaci kostní dřeně (BMT) nebo předchozí myeloablativní alogenní BMT (uplynulo alespoň 60 dní)
• Nejméně 2 týdny od předchozí chemoterapie, ozařování a/nebo chirurgického zákroku
• Informovaný souhlas
• DÁRCE: Přípustná shoda HLA: Příbuzní dárci – neshoda jediného antigenu v HLA A, B nebo DRB 1; nepříbuzní dárci - neshoda jediného antigenu v HLA A, B nebo C, +/- další neshoda na úrovni jediné alely v A, B, C nebo DRB1; pupečníková krev >= 4 ze 6 antigenů se shodují v HLA A, B, DRB1)
• DÁRCE: Kompatibilita ve čtyřech nejvíce informativních lokusech HLA: A, B, C a DRB1 jsou důležité pro snížení rizika GVHD a úspěšných výsledků transplantace; lokusy A, B, C a DRB1 obsahují 8 možných alel (haplotyp se dědí od každého rodiče); jeden další lokus, HLA-DQ, je také typován, aby se zjistily haplotypy a pomohly při hledání kompatibilního dárce; nebylo však prokázáno, že by nesoulad v DQ byl spojen s nepříznivými výsledky; molekulární typizace s vysokým rozlišením (na úrovni alel) je nyní standardem péče o nesouvisející vyhledávání dárců a umožňuje větší upřesnění strategie vyhledávání
• DÁRCE: Shodný příbuzný dárce: jediná neshoda antigenu v A, B nebo transplantaci DR od člena rodiny je spojena s vyšším rizikem GVHD, ale podobným celkovým přežitím ve srovnání s plnou identitou v těchto 3 oblastech; příbuzné páry dárce/příjemce se musí shodovat v 5 ze 6 antigenů HLA (A, B, DRBl)
• DÁRCE: Nepříbuzný dárce: při hodnocení pacientů pro transplantaci nepříbuzného dárce je preferován vyšší stupeň shody kvůli minimalizaci rizika GVHD; lokusy A, B, C, DRB1 a DQ obsahující 10 možných alel budou rutinně typovány pro všechny nepříbuzné transplantáty; vzhledem k vyššímu riziku TRM u neodpovídajících transplantací je RIT často nejlepším způsobem, jak toto riziko zmírnit; vyvíjející se data z Národního programu dárců dřeně nyní umožňují odhadnout rizika neshody HLA dárce a příjemce na úrovni alely nebo antigenu; vyšší riziko z neshody HLA musí lékař transplantace pečlivě posoudit s ohledem na klinickou naléhavost a riziko pacienta; neshody hladiny antigenu v DQ jsou nedůležité pro výsledky transplantace a jsou ignorovány s ohledem na výběr dárce pro účely tohoto protokolu, přičemž požadavky na shodu jsou omezeny na 8 lokusů zahrnujících HLA A, B, C a DRB1; pro účely tohoto protokolu se v tomto protokolu pro dobrovolné nepříbuzné dárce (krev nebo dřeň) může účastnit jediná neshoda antigenu v HLA A, B nebo C, s nebo bez další neshody na úrovni jediné alely; pacienti musí mít alespoň stejnou úroveň antigenu na DRB1
• DÁRCE: Pokud pacient nemá vhodného rodinného dárce odpovídající 5 ze 6 HLA antigenů (A, B, DRB1) a není identifikován žádný vhodný nepříbuzný dárce nebo z naléhavých důvodů, může být pacient považován za kandidáta na transplantaci pupečníkové krve za předpokladu, že dárce pupečníkové krve je identifikován se shodou >= 4 ze 6 antigenů na antigenech HLA A, B, DRB1; produkt z pupečníkové krve musí poskytovat minimálně 2 x 10^7 jaderných buněk/kg, test negativní na HIV a hepatitidu A, pás C a testy sterility nemají žádný růst; produkty z pupečníkové krve jsou umístěny prostřednictvím Národního programu dárců dřeně, Amerického registru nebo Světového dárce kostní dřeně nebo jiných zavedených registrů a mohou být uloženy v N.Y Placental Cord Blood Bank, St. Louis Cord Blood Bank nebo v jakékoli jiné ze zavedených, registrovaných mezinárodních krevních a dřeňových bank
• DÁRCE: Dárce musí být zdravý a mít nereaktivní výsledky testů na všechny testy na infekční onemocnění, jak to vyžadují státní a federální předpisy; dárci, kteří mají séropozitivní screening na hepatitidu a/nebo syfilis, musí být propuštěni konzultací s infekčním onemocněním
• DÁRCE: Dárce nesmí mít žádné nekontrolované kardiopulmonální, renální, endokrinní, jaterní nebo psychiatrické onemocnění, aby bylo dárcovství nebezpečné.
• DÁRCE: Dárce musí být schopen dát informovaný souhlas s odběrem kmenových buněk periferní krve nebo odběrem kostní dřeně
• DÁRCE: Syngenní dárci nejsou způsobilí
• DÁRCE: Dárci, kteří mají špatný periferní žilní přístup, mohou vyžadovat zavedení centrální žilní linky pro aferézu kmenových buněk

Kritéria vyloučení:

• Nekontrolované onemocnění centrálního nervového systému (CNS) (pro hematologické malignity)
• Karnofsky (dospělý) nebo Lansky (pro =< 16 let) výkonnostní stav =< 50 %
• Předpokládaná difuzní kapacita plic pro oxid uhelnatý (DLCO) menší než 40 %, korigovaná na hemoglobin (Hb) a/nebo alveolární ventilaci
• Srdeční: ejekční frakce levé komory menší než 40 %
• Bilirubin >= 3 x horní hranice normálu
• Jaterní alkalická fosfatáza >= 3 x horní hranice normálu
• Sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT) nebo sérová glutamát-pyruváttransamináza (SGPT) >= 3 x horní hranice normálu
• Dětské selhání jater třídy B a C
• Vypočtená clearance kreatininu < 40 cc/min podle upraveného Cockcroft-Gaultova vzorce pro dospělé nebo Schwartzova vzorce pro pediatrii

• Pacienti, kteří dostávali maximální povolené dávky (podávané ve frakcích 2 Gy nebo ekvivalent) předchozí radiační terapie na různé orgány následovně:

  • Mediastinum 40 Gy
  • Srdce (libovolný objem) 36 Gy
  • Celé plíce 12 Gy
  • Tenké střevo (libovolný objem) 46 Gy
  • Ledviny 12 Gy
  • Celá játra 20 Gy
  • Mícha (libovolný objem) 36 Gy
  • Celý mozek 30 Gy Zařazení pacientů, kteří dříve dostali vyšší než povolenou dávku záření na malý objem plic, jater a mozku, bude určeno na základě uvážení radiačního onkologa ve studii
• Nekontrolovaný diabetes mellitus, kardiovaskulární onemocnění, aktivní závažná infekce nebo jiný stav, který by podle názoru ošetřujícího lékaře činil tento protokol nepřiměřeně nebezpečným pro pacienta
• Pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV).
• Pacienti, u kterých je podle názoru ošetřujícího lékaře nepravděpodobné, že by dodrželi omezení alogenní transplantace kmenových buněk na základě formálního psychosociálního screeningu
• Ženy ve fertilním věku s pozitivním těhotenským testem