Fosfato de Fludarabina, Melfalano, Irradiação de Corpo Total, Transplante de Células Tronco de Doadores no Tratamento de Pacientes com Câncer Hematológico ou Distúrbios de Insuficiência da Medula Óssea

Critério de inclusão:

• Diagnóstico de malignidade hematológica documentada por histologia ou distúrbio da medula

• Distúrbios de insuficiência da medula óssea e outros distúrbios hematológicos ou imunológicos não malignos:

  • Distúrbios adquiridos de insuficiência da medula óssea incluem anemia aplástica, hemoglobinúria paroxística noturna (PNH):

    • O transplante alogênico primário de células-tronco hematopoiéticas (HSCT) é apropriado para pacientes selecionados com anemia aplástica grave; no entanto, pacientes com anemia aplástica devem ter falhado em pelo menos um ciclo de terapia imunossupressora padrão com inibidor de calcineurina mais globulina antitimócito (ATG) se um doador totalmente compatível não estiver disponível
    • Pacientes com HPN devem ter história de trombose relacionada à HPN

  • Distúrbios hereditários de falência da medula óssea incluem anemia de Fanconi ou disceratose congênita relacionada à síndrome de ruptura cromossômica, anemia de Diamond-Blackfan, síndrome de Shwachman-Diamond, síndrome de Kostmann, trombocitopenia amegacariocítica congênita:

    • Anemia de Fanconi ou síndrome de quebra cromossômica relacionada: análise de quebra cromossômica positiva usando diepoxibutano (DEB) ou mitomicina C, se aplicável
    • Disqueratose: o diagnóstico é apoiado pelo uso da mutação do gene da transcriptase reversa da telomerase (TERC) na disceratose congênita autossômica dominante ou mutação do gene DKC1 ligado ao cromossomo X

  • Outros distúrbios hematológicos ou imunológicos não malignos que requerem transplante

    • Distúrbios quantitativos ou qualitativos das plaquetas congênitas (incluindo, entre outros, amegacariocitopenia congênita, síndrome do rádio ausente, trombastenia de Glanzmann)
    • Distúrbios neutrófilos congênitos quantitativos ou qualitativos (incluindo, entre outros, doença granulomatosa crônica, neutropenia congênita)
    • Imunodeficiências primárias congênitas (incluindo, entre outras, Síndrome de Imunodeficiência Combinada Grave, síndrome de Wiskott-Aldrick, deficiência de ligante CD40, deficiências de células T)

• Leucemias agudas:

  • Os indivíduos devem ser inelegíveis para transplante mieloablativo convencional;
  • Doença resistente ou recorrente após pelo menos um regime de quimioterapia de combinação padrão ou pacientes em primeira remissão com alto risco de recaída OU pacientes em primeira remissão com alto risco de recaída:
  • Leucemia mieloide aguda (LMA) - síndrome mielodisplásica antecedente, LMA secundária, anormalidades citogenéticas de alto risco ou citogenética normal com características moleculares de alto risco (p. mutação Flt3-ITD, leucemia de linhagem mista [MLL], tipo selvagem NPM1);
  • Leucemia linfocítica aguda (LLA) - ALL de risco alto ou padrão

• Leucemia Mielóide Crônica (LMC):

  • Fase crônica (intolerantes ou não responsivos ao imatinibe e/ou outros inibidores da tirosina quinase), segunda fase crônica ou fase acelerada que não são elegíveis para transplante mieloablativo convencional

• Síndromes mieloproliferativas e mielodisplásicas (SMD):

  • Mielofibrose (com/sem esplenectomia) com características de risco intermediário a alto
  • Policitemia vera avançada que não responde à terapia padrão
  • MDS com uma pontuação internacional de sintomas da próstata (IPSS) de Int-2 ou superior
  • MDS com pontuações IPSS mais baixas Int-1 ou menos com características clínicas graves, como neutropenia ou trombocitopenia graves ou anormalidades cromossômicas de alto risco, como monossomia 7
  • Sequenciamento de assinatura maciçamente paralelo secundário (MPSS) com qualquer pontuação IPSS
  • Leucemia mielomoncítica crônica

• Doença linfoproliferativa:

  • Leucemia linfocítica crônica (LLC), linfoma não Hodgkin (NHL) de baixo grau (recorrente ou persistente) refratário à fludarabina ou com menos de 6 meses de duração da resposta completa (CR) entre os cursos de terapia convencional
  • Mieloma múltiplo, doença progressiva após transplante autólogo de células-tronco ou conforme planejado (transplante alogênico após transplante autólogo de células-tronco anterior)
  • Macroglobulinemia de Waldenstrom (falha em um regime padrão)
  • LNH de alto grau e linfoma difuso de grandes células B (DLBCL)
  • Não elegível para HSCT mieloablativo convencional OU HSCT autólogo com falha
  • Linfoma linfoblástico de primeira remissão, ou linfoma pequeno de células não clivadas ou linfoma de células do manto

• Doença de Hodgkin:

  • Recaída ou refratária após terapia de primeira linha
  • Falharam ou não foram elegíveis para transplante autólogo
• Falha no autotransplante anterior
• Idade >= 3 e =< 75 anos para transplantes de sangue e medula óssea e idade >= 3, < 60 para transplantes de sangue do cordão umbilical
• Nenhuma doença psiquiátrica grave não controlada
• Sem malignidade ativa concomitante, exceto câncer de pele não melanoma
• Mulheres não grávidas e não lactantes (mulheres ou homens com potencial reprodutivo devem concordar em usar um meio eficaz de controle de natalidade)
• Os pacientes podem ter recebido transplante autólogo de medula óssea (BMT) ou BMT mieloablativo alogênico anterior (pelo menos 60 dias se passaram)
• Pelo menos 2 semanas desde a quimioterapia anterior, tratamento de radiação e/ou cirurgia
• Consentimento informado
• DOADOR: Correspondência de HLA permissível: Doadores relacionados - incompatibilidade de antígeno único em HLA A, B ou DRB 1; doadores não aparentados - uma única incompatibilidade de antígeno em HLA A, B ou C, +/- incompatibilidade adicional de nível de alelo único em A, B, C ou DRB1; sangue do cordão >= 4 de 6 correspondência de antígeno em HLA A, B, DRB1)
• DOADOR: Compatibilidade nos quatro loci HLA mais informativos: A, B, C e DRB1 são importantes para reduzir o risco de GVHD e resultados de transplante bem-sucedidos; os loci A, B, C e DRB1 compreendem 8 alelos possíveis (um haplótipo sendo herdado de cada progenitor); um locus adicional, HLA-DQ, também é tipado para determinar os haplótipos e auxiliar na busca de um doador compatível; no entanto, a incompatibilidade no DQ não demonstrou estar associada a resultados adversos; a tipagem molecular de alta resolução (no nível do alelo) é agora o padrão de atendimento para buscas de doadores não relacionados e permite maior refinamento da estratégia de busca
• DOADOR: Doador aparentado compatível: uma única incompatibilidade de antígeno em A, B ou o transplante DR de um membro da família está associado a um risco maior de GVHD, mas sobrevida geral semelhante quando comparada à identidade completa nessas 3 regiões; pares de doadores/receptores relacionados devem ser combinados em 5 de 6 antígenos HLA (A, B, DRBl)
• DOADOR: Doador não aparentado: ao avaliar pacientes para transplante de doador não aparentado, um maior grau de compatibilidade é preferido para minimizar o risco de GVHD; os loci A, B, C, DRB1 e DQ, compreendendo 10 possíveis alelos, serão tipados rotineiramente para todos os transplantes não aparentados; dado o maior risco de TRM em transplantes incompatíveis, a RIT costuma ser a melhor maneira de mitigar o risco; a evolução dos dados do Programa Nacional de Doadores de Medula permite agora estimar os riscos de incompatibilidade de HLA doador-receptor no nível de alelo ou antígeno; o maior risco de incompatibilidade HLA deve ser cuidadosamente avaliado com relação à urgência clínica e ao risco do paciente pelo médico transplantador; incompatibilidades de nível de antígeno em DQ são irrelevantes para os resultados do transplante e são ignoradas com relação à seleção de doadores para os fins deste protocolo, com requisitos de correspondência confinados aos 8 loci envolvendo HLA A, B, C e DRB1; para a finalidade deste protocolo, uma única incompatibilidade de antígeno em HLA A, B ou C, com ou sem incompatibilidade adicional de nível de alelo único, pode participar deste protocolo para doadores voluntários não aparentados (sangue ou medula); os pacientes devem ter pelo menos o nível de antígeno compatível em DRB1
• DOADOR: Se um paciente não tiver um doador familiar adequado compatível com 5 dos 6 antígenos HLA (A, B, DRB1) e nenhum doador não aparentado adequado for identificado ou por motivos de urgência, o paciente pode ser considerado um candidato para transplante de sangue do cordão umbilical, desde que um doador de sangue de cordão é identificado com >= 4 de 6 correspondências de antígenos nos antígenos HLA A, B, DRB1; o produto do sangue do cordão deve fornecer um mínimo de 2 x 10^7 células nucleadas/kg, teste negativo para HIV e Hepatite A, Banda C e testes de esterilidade sem crescimento; os produtos de sangue de cordão são localizados através do National Marrow Donor Program, do American Registry ou do Bone Marrow Donor Worldwide ou de outros registros estabelecidos e podem ser armazenados no N.Y Placental Cord Blood Bank, no St. Louis Cord Blood Bank ou em qualquer outro dos bancos internacionais de sangue e medula estabelecidos e registrados
• DOADOR: O doador deve ser saudável e ter resultados de testes não reativos para todos os ensaios de doenças infecciosas, conforme exigido pelos regulamentos estaduais e federais; os doadores que são soropositivos para hepatite e/ou sífilis devem ser liberados por consulta de doenças infecciosas
• DOADOR: O doador não deve ter nenhuma doença cardiopulmonar, renal, endócrina, hepática ou psiquiátrica descontrolada que torne a doação insegura
• DOADOR: O doador deve ser capaz de dar consentimento informado para coleta de células-tronco do sangue periférico ou coleta de medula óssea
• DOADOR: Doadores singênicos não são elegíveis
• DOADOR: Doadores com acesso venoso periférico ruim podem exigir a colocação de linha venosa central para aférese de células-tronco

Critério de exclusão:

• Doença descontrolada do sistema nervoso central (SNC) (para malignidades hematológicas)
• Karnofsky (adulto) ou Lansky (para =< 16 anos) status de desempenho =< 50%
• Capacidade de difusão do pulmão para monóxido de carbono (DLCO) inferior a 40% do previsto, corrigida para hemoglobina (Hb) e/ou ventilação alveolar
• Cardíaco: fração de ejeção do ventrículo esquerdo inferior a 40%
• Bilirrubina >= 3 x limite superior do normal
• Fosfatase alcalina hepática >= 3 x limite superior do normal
• Transaminase glutâmica oxaloacética sérica (SGOT) ou transaminase glutâmica piruvato sérica (SGPT) >= 3 x limite superior do normal
• Insuficiência hepática infantil classe B e C
• Clearance de creatinina calculado < 40 cc/min pela fórmula modificada de Cockcroft-Gault para adultos ou fórmula de Schwartz para pediatria

• Pacientes que receberam doses máximas permitidas (dadas em frações de 2 Gy, ou equivalente) de radioterapia prévia em vários órgãos, como segue:

  • Mediastino 40 Gy
  • Coração (qualquer volume) 36 Gy
  • Pulmões inteiros 12 Gy
  • Intestino delgado (qualquer volume) 46 Gy
  • Rins 12 Gy
  • Fígado inteiro 20 Gy
  • Medula espinhal (qualquer volume) 36 Gy
  • Cérebro total 30 Gy A inscrição de pacientes que receberam anteriormente uma dose de radiação mais alta do que a permitida em um pequeno volume de pulmões, fígado e cérebro será determinada a critério do oncologista de radiação no estudo
• Diabetes mellitus descontrolado, doença cardiovascular, infecção grave ativa ou outra condição que, na opinião do médico assistente, tornaria este protocolo excessivamente perigoso para o paciente
• Vírus da imunodeficiência humana (HIV) positivo
• Pacientes que, na opinião do médico assistente, provavelmente não cumprirão as restrições do transplante alogênico de células-tronco com base na triagem psicossocial formal
• Mulheres com potencial para engravidar com teste de gravidez positivo