ターナー症候群における経皮エストラジオール療法の開始

GH 療法に最適なエストロゲン補充レジメンを決定することは、今日のターナー症候群の管理において重要な問題です。 成長に対するエストロゲンの影響は二相性で、低用量では刺激的ですが、高用量では抑制的です (1)。 さらに、エストロゲンの形態、経路、およびタイミングは、成長に対するエストロゲンの影響の重要な決定要因であると思われます (2)。 思春期のエストロゲン補充療法は、米国では慣習的に約 15 歳まで延期され、標準的なエストロゲン療法は成長を阻害するため (3)、部分的には骨端の老化と融合 (4, 5) と (4, 5) および一部にはGHアンタゴニストとして作用することによる(6)。

私たちのパイロット研究は、エストロゲンの形態と経路が成長に対するエストロゲンの影響の重要な決定要因であることを示唆しています (2, 7)。 我々は最近、12～12.9 歳のターナー症候群患者に組み換え成長ホルモン (GH) と一緒に非常に低用量の非経口 (IM デポ) エストラジオール (E2) を投与することを発見した。 この年齢での抱合型エストロゲンの経口投与の標準用量よりも、成人の身長が有意に高くなりました(7)。 したがって、全身循環に投与される天然エストロゲン（エストラジオール、E2）の非常に低用量が、成長刺激に最適であると思われます。

骨端線の成長を刺激するための最適な E2 投与量、およびこれが骨密度の増加および女性化のための最適な投与量とどのように関連するかについて、入手できるデータはほとんどありません。

私たちの最近のパイロット研究は、0.2mgのデポE2用量で始まりました。その後、毎月の投与量を 6 か月間隔で 0.2 mg ずつ増やしました。 最低用量 (0.2 mg) が最も身長の伸びを刺激しました。 しかし、それはより少ない程度ではあるが成長刺激性でもあったより大きな用量（毎月0.4mg以上）ほど確実に乳房の発達を刺激しなかった. 我々は、これらの不均衡が、連続的に大量の用量を不変に順次投与したことによるものなのか、それとも注射によるそのような低用量の送達の不正確さによるものなのかについての疑問を解決し、同等の非常に低い用量と低用量の骨ミネラル密度への影響を比較することを提案します。経皮パッチによって送達されるE2の。 経皮 E2 送達システムは、日常的な患者ケアにより適した形で、匹敵する超低用量の E2 を簡単かつ確実に送達できるようになりました。 現在のガイドラインでは、思春期の誘導のための E2 の開始用量 (毎日 5 ～ 12.5 mcg) を開始することを推奨しています。これは、成人の用量 (毎日 100 mcg) の約 10 分の 1 から 8 分の 1 です (8)。 ただし、これらのガイドラインでは、パッチの用量分割のさまざまな手段（たとえば、4 分の 1 パッチを一晩または毎日投与するか、パッチ全体を 1 か月あたり 7 ～ 10 日間投与するか）が同等であるかどうかは確立されていないことに注意してください。

ターナー症候群の 10 代の若者における経皮 E2 の薬物動態研究では、一次速度論による E2 の吸収が示されました (9)。 定常状態は、37.5 μg パッチの適用後約 9 時間で達成され、血清濃度は平均 52.9 ± 17.8 (SD) pg/ml に達しました。 これは、成人の添付文書のデータと同様に、皮膚に 1.0 µg を塗布するごとに血漿エストラジオールが約 1 pg/ml (3.67 pmol/l) 上昇することを示しています。 これは、毎日 5 ～ 10 ug の経皮 E2 の開始用量が、0.2 ～ 0.4 によって送達される E2 の月間量 133 ～ 266 µg に近いことを示唆しています。 E2 cypionate の毎月の mg 注射。

私たちの予備データは、この推測を裏付けています。 n = 3 ターナー症候群の患者で、1 か月に平均 14 日間、経皮 E2 用量 17.8 ± 2.1 (SD) mcg と 1.0 年間の GH 療法を組み合わせた患者は、乳房組織の直径が 1.8 ± 0.3 cm (すなわち、乳房の出芽) 増加したことを示しました。 )、腰椎の骨密度は 0.067 ± 0.06 gm/cm2、高さ速度は 5.16 ± 1.37 cm/年です。 新しい VLTE2 (14 mcg) パッチは、閉経後の女性の腰椎の骨密度を 1 年で 2.4% 増加させます (P < 0.001) が、子供を対象とした試験は実施されていません (添付文書)。

我々は今、非常に低用量または低用量のE2の全身投与がE2治療の実用化に有効であるという原則の証明を超えて動くことを提案する. 私たちの研究では、IM デポ E2 (E2 シクロペンチルプロピオン酸、E2 の 3 分の 2) を使用しましたが、その非常に低用量では、調剤薬局が 1.0 mg/cc のストック溶液を調製する必要がありました。 これはコンプライアンスには役立ちましたが、必ずしも正確ではなく、定期的な処方箋の調剤には確かに便利ではありませんでした。 実際には、非経口でのこの経験から、すぐに入手でき、非常に受け入れられる経皮製剤に推定することを提案します。1 か月に 10 日間着用する 14 mcg パッチは、デポ E2 の 0.2 mg の月間用量とほぼ同等の E2 プロファイルを提供し、25 1 か月に 10 日間使用される mcg パッチは、デポー E2 の 1 か月あたりの投与量 0.4 mg にほぼ相当します (7)。