Rozpoczęcie transdermalnej terapii estradiolem w zespole Turnera

Określenie estrogenowego schematu zastępczego, który jest optymalny przy terapii hormonem wzrostu, jest obecnie ważną kwestią w leczeniu zespołu Turnera. Wpływ estrogenów na wzrost jest dwufazowy, stymulujący przy niskich dawkach i hamujący przy wyższych dawkach (1). Ponadto forma, droga i czas podawania estrogenu wydają się być ważnymi determinantami wpływu estrogenu na wzrost (2). Leczenie substytucyjne estrogenem w okresie dojrzewania jest zwykle opóźniane w USA do około 15 roku życia, aby leczenie hormonu wzrostu miało więcej czasu na działanie, ponieważ standardowe leczenie estrogenem hamuje wzrost (3), częściowo przez bezpośredni wpływ na starzenie się i fuzję nasad kości (4, 5) oraz częściowo działając jako antagonista GH (6).

Nasze badania pilotażowe sugerują, że forma i droga estrogenu są ważnymi determinantami wpływu estrogenu na wzrost (2, 7). Niedawno odkryliśmy, że bardzo niskie dawki estradiolu (E2) podawanego pozajelitowo (im. depot) wraz z rekombinowanym hormonem wzrostu (GH) pacjentom z zespołem Turnera w wieku 12-12,9 lat roku życia dały znacznie większy wzrost dorosłego niż standardowe dawki doustnego skoniugowanego estrogenu w tym wieku (7). Zatem bardzo niskie dawki naturalnego estrogenu (estradiolu, E2) podawane do krążenia ogólnoustrojowego wydają się optymalne dla stymulacji wzrostu.

Dostępnych jest bardzo niewiele danych na temat optymalnej dawki E2 do stymulacji wzrostu nasad kości i tego, jak może to odnosić się do optymalnej dawki do narastania gęstości mineralnej kości i feminizacji.

Nasze ostatnie badanie pilotażowe rozpoczęło się od dawki depot E2 wynoszącej 0,2 mg; dawkę miesięczną zwiększano następnie o 0,2 mg w kolejnych odstępach 6-miesięcznych. Najniższa dawka (0,2 mg) najbardziej stymulowała szybkość wzrastania. Jednak nie stymulował rozwoju piersi tak skutecznie, jak większe dawki (≥ 0,4 mg miesięcznie), które również stymulowały wzrost, chociaż w mniejszym stopniu. Proponujemy rozstrzygnięcie kwestii, czy różnice te wynikały z niezmiennego sekwencyjnego podawania kolejno większych dawek lub niedokładności dostarczania tak niskich dawek przez wstrzyknięcie, a także porównanie wpływu na gęstość mineralną kości równoważnych bardzo niskich i niskich dawek E2 dostarczane przez plaster transdermalny. Obecnie dostępne są przezskórne systemy dostarczania E2 do łatwego i niezawodnego dostarczania porównywalnych bardzo niskich dawek E2 w postaci bardziej odpowiedniej do rutynowej opieki nad pacjentem. Obecne wytyczne zalecają rozpoczęcie okresu dojrzewania od dawki początkowej E2 (5-12,5 mcg dziennie), która stanowi około jednej dziesiątej do jednej ósmej dawki dla dorosłych (100 mcg dziennie) (8). Jednak w tych wytycznych zauważa się, że nie ustalono, czy różne sposoby frakcjonowania dawek w plastrach (np. podawanie ćwiartki plastra przez noc lub codziennie lub podawanie całych plastrów przez 7-10 dni w miesiącu) są równoważne.

Badanie farmakokinetyczne transdermalnego E2 u nastolatków z zespołem Turnera wykazało wchłanianie E2 według kinetyki pierwszego rzędu (9). Stan stacjonarny osiągano po około 9 godzinach od nałożenia plastra 37,5 µg, a stężenia w surowicy osiągnęły średnio 52,9 ± 17,8 (SD) pg/ml. Wskazuje to na wzrost stężenia estradiolu w osoczu o około 1 pg/ml (3,67 pmol/l) na każdy 1,0 µg nałożony na skórę, podobnie jak w ulotce dołączonej do opakowania u dorosłych. Sugerowałoby to, że dawka początkowa wynosząca 5-10 μg E2 przezskórnie dziennie odpowiada w przybliżeniu 133-266 μg miesięcznej ilości E2 dostarczanej przez 0,2-0,4 mg miesięcznych zastrzyków cypionianu E2.

Nasze wstępne dane potwierdzają tę ekstrapolację. U n = 3 pacjentek z zespołem Turnera łączących przezskórną dawkę E2 wynoszącą 17,8 ± 2,1 (SD) mcg przez średnio 14 dni w miesiącu z terapią hormonem wzrostu przez 1,0 rok, stwierdzono zwiększenie średnicy tkanki piersi o 1,8 ± 0,3 cm (tj. ), gęstość mineralna kości 0,067 ± 0,06 gm/cm2 w odcinku lędźwiowym kręgosłupa i szybkość wzrastania 5,16 ± 1,37 cm/rok. Nowy plaster VLTE2 (14 mcg) zwiększa gęstość mineralną kości kręgosłupa lędźwiowego o 2,4% po 1 roku u kobiet po menopauzie (P <0,001), ale nie przeprowadzono żadnych badań u dzieci (ulotka informacyjna).

Proponujemy teraz wyjść poza dowód zasady, że ogólnoustrojowe podawanie bardzo małej lub małej dawki E2 jest skuteczne w praktycznym zastosowaniu leczenia E2. W naszym badaniu wykorzystano IM depot E2 (cyklopentylopropionian E2, który stanowi dwie trzecie E2), którego bardzo niskie dawki wymagały przygotowania przez aptekę roztworu podstawowego o stężeniu 1,0 mg/cm3. Było to pomocne w przestrzeganiu przepisów, ale niekoniecznie dokładne iz pewnością niewygodne w rutynowym wydawaniu recept. W praktyce proponujemy ekstrapolację tego doświadczenia z podawaniem pozajelitowym na łatwo dostępne i wysoce akceptowalne preparaty przezskórne: plaster 14 mcg noszony przez 10 dni w miesiącu zapewnia profil E2 w przybliżeniu równoważny miesięcznej dawce 0,2 mg depot E2 i 25 mcg plaster mcg noszony przez 10 dni w miesiącu odpowiada w przybliżeniu 0,4 mg miesięcznej dawki depot E2 (7).