Transdermaalisen estradiolihoidon aloittaminen Turnerin oireyhtymässä

GH-hoidon kanssa optimaalisen estrogeenikorvausohjelman määrittäminen on tärkeä kysymys Turnerin oireyhtymän hoidossa nykyään. Estrogeenin vaikutus kasvuun on kaksivaiheinen, stimuloiva pienillä annoksilla, mutta estävä suuremmilla annoksilla (1). Lisäksi estrogeenin muoto, reitti ja ajoitus näyttävät olevan tärkeitä estrogeenivaikutusten määrääviä tekijöitä kasvuun (2). Puberteetin estrogeenikorvaushoitoa lykätään Yhdysvalloissa tavallisesti noin 15-vuotiaaksi, jotta kasvuhormonin hoidolla olisi enemmän aikaa toimia, koska tavallinen estrogeenihoito estää kasvua (3), osittain suorilla vaikutuksilla epifyysisen vanhenemiseen ja fuusioimiseen (4, 5) ja osittain toimimalla GH-antagonistina (6).

Pilottitutkimuksemme viittaavat siihen, että estrogeenin muoto ja reitti ovat tärkeitä estrogeenin kasvuvaikutusten määrääviä tekijöitä (2, 7). Havaitsimme äskettäin, että hyvin pieniä annoksia parenteraalista (IM depot) estradiolia (E2) yhdessä rekombinanttikasvuhormonin (GH) kanssa Turnerin oireyhtymäpotilaille, jotka saivat jopa 12-12,9-vuotiaita. vuoden iässä tuottivat merkittävästi korkeamman aikuisen pituuden kuin normaaliannokset oraalista konjugoitua estrogeenia tässä iässä (7). Näin ollen systeemiseen verenkiertoon annetut luonnollisen estrogeenin (estradioli, E2) hyvin pienet annokset näyttävät optimaalisilta kasvun stimuloimiseksi.

Saatavilla on hyvin vähän tietoa optimaalisesta E2-annoksesta epifyysisen kasvun stimuloimiseksi ja siitä, miten tämä voi liittyä optimaaliseen annokseen luun mineraalitiheyden ja feminisoitumisen lisäämiseksi.

Äskettäinen pilottitutkimuksemme alkoi 0,2 mg:n E2-varastoannoksella; kuukausiannosta suurennettiin sitten 0,2 mg:lla peräkkäisin 6 kuukauden välein. Pienin annos (0,2 mg) stimuloi korkeusnopeutta eniten. Se ei kuitenkaan stimuloinut rintojen kehitystä yhtä luotettavasti kuin suuremmat annokset (≥ 0,4 mg kuukaudessa), jotka myös stimuloivat kasvua, vaikkakin vähäisemmässä määrin. Ehdotamme, että ratkaistaan ​​kysymykset siitä, johtuivatko nämä erot peräkkäin suurempien annosten muuttumattomasta peräkkäisestä antamisesta tai niin pienten annosten epätarkkuudesta ruiskeena, ja myös verrataan vastaavien erittäin pienten ja pienten annosten vaikutuksia luun mineraalitiheyteen. E2:ta toimitetaan depotlaastarina. Nyt on saatavilla transdermaalisia E2-annostelujärjestelmiä, joilla voidaan helposti ja luotettavasti antaa vertailukelpoiset erittäin pienet E2-annokset rutiinipotilaiden hoitoon sopivammassa muodossa. Nykyiset ohjeet suosittelevat E2-aloitusannoksen aloittamista murrosiän induktiossa (5-12,5 mikrog päivässä), joka on noin kymmenesosa - kahdeksasosa aikuisen annoksesta (100 mikrogrammaa päivässä) (8). Näissä ohjeissa kuitenkin huomautetaan, että ei ole varmistettu, ovatko erilaiset laastariannoksen fraktiointitavat (esim. neljänneslaastarin antaminen yön yli tai päivittäin tai kokonaisten laastarien antaminen 7-10 päivää kuukaudessa) vastaavia.

Transdermaalisen E2:n farmakokineettinen tutkimus Turnerin oireyhtymän teini-ikäisillä osoitti E2:n imeytymisen ensimmäisen asteen kinetiikan mukaan (9). Vakaa tila saavutettiin noin 9 tunnin kuluttua 37,5 µg:n laastarin kiinnittämisestä, ja seerumipitoisuudet saavuttivat keskimäärin 52,9 ± 17,8 (SD) pg/ml. Tämä osoittaa plasman estradiolin nousun noin 1 pg/ml (3,67 pmol/l) jokaista iholle levitettyä 1,0 µg:aa kohden, samoin kuin pakkausselosteessa aikuisilla. Tämä viittaa siihen, että aloitusannos 5-10 ug transdermaalista E2:ta päivittäin vastaa 133-266 ug kuukausittaista E2-määrää, jonka 0,2-0,4 mg kuukausittaiset E2-sypionaatti-injektiot.

Alustavat tietomme tukevat tätä ekstrapolaatiota. N = 3 Turnerin oireyhtymäpotilaalla, jotka yhdistivät ihon läpi tapahtuvaa 17,8 ± 2,1 (SD) mikrogrammaa E2-annosta keskimäärin 14 päivää kuukaudessa GH-hoidon kanssa 1,0 vuoden ajan, rintakudoksen halkaisija kasvoi 1,8 ± 0,3 cm (eli rintojen orastumista). ), luun mineraalitiheys 0,067 ± 0,06 gm/cm2 lannerangassa ja korkeusnopeus 5,16 ± 1,37 cm/vuosi. Uusi VLTE2 (14 mcg) laastari lisää lannerangan luun mineraalitiheyttä 2,4 % 1 vuoden kohdalla postmenopausaalisilla naisilla (P <0,001), mutta lapsilla ei ole tehty tutkimuksia (pakkausseloste).

Nyt ehdotamme, että mennään pidemmälle kuin todistetaan siitä periaatteesta, että erittäin pienen tai pienen E2-annoksen systeeminen anto on tehokasta E2-hoidon käytännön soveltamisessa. Tutkimuksessamme käytettiin IM-varastoa E2 (E2-syklopentyylipropionaatti, joka on kaksi kolmasosaa E2:sta), jonka erittäin pienet annokset vaativat sekoitusapteekin valmistamaan 1,0 mg/cc:n varastoliuoksen. Tämä auttoi noudattamisessa, mutta ei välttämättä tarkkaa eikä varmastikaan kätevää reseptien rutiininomaisessa jakelussa. Käytännössä ehdotamme ekstrapoloimista tästä parenteraalisesta kokemuksesta helposti saatavilla oleviin ja erittäin hyväksyttäviin depotvalmisteisiin: 14 mikrogramman laastari, jota käytetään 10 päivää kuukaudessa, tarjoaa E2-profiilin, joka vastaa suunnilleen 0,2 mg:n kuukausiannosta E2-varastoa, ja 25 10 päivää kuukaudessa käytetty mikrogramma-laastari vastaa suunnilleen 0,4 mg:n kuukausiannosta depot E2:ta (7).