Einleitung einer transdermalen Östradioltherapie beim Turner-Syndrom

Die Bestimmung des Östrogen-Ersatzregimes, das für die GH-Therapie optimal ist, ist heute ein wichtiges Thema bei der Behandlung des Turner-Syndroms. Die Östrogenwirkung auf das Wachstum ist zweiphasig, stimulierend bei niedrigen Dosen, aber hemmend bei höheren Dosen (1). Darüber hinaus scheinen die Form, der Weg und das Timing von Östrogen wichtige Determinanten der Östrogeneffekte auf das Wachstum zu sein (2). Die pubertäre Östrogenersatzbehandlung wird in den USA üblicherweise bis zum Alter von etwa 15 Jahren verschoben, um der GH-Behandlung mehr Zeit zum Wirken zu geben, da die standardmäßige Östrogenbehandlung das Wachstum hemmt (3), teilweise durch direkte Auswirkungen auf die epiphysäre Seneszenz und Fusion (4, 5) und teilweise indem es als GH-Antagonist wirkt (6).

Unsere Pilotstudien deuten darauf hin, dass die Form und der Weg von Östrogen wichtige Determinanten der Östrogeneffekte auf das Wachstum sind (2, 7). Wir haben kürzlich festgestellt, dass sehr niedrige Dosen von parenteralem (IM-Depot) Östradiol (E2) zusammen mit rekombinantem Wachstumshormon (GH) bei Turner-Syndrom-Patienten im Alter von 12-12,9 Lebensjahr führte zu einer signifikant größeren Erwachsenengröße als Standarddosen von oralem konjugiertem Östrogen in diesem Alter (7). Daher scheinen sehr niedrige Dosen des natürlichen Östrogens (Estradiol, E2), die in den systemischen Kreislauf verabreicht werden, optimal für die Wachstumsstimulation zu sein.

Es sind nur sehr wenige Daten über die optimale E2-Dosis zur Stimulierung des Epiphysenwachstums verfügbar und darüber, wie dies mit der optimalen Dosierung für den Aufbau von Knochenmineraldichte und Feminisierung zusammenhängen kann.

Unsere jüngste Pilotstudie begann mit einer Depot-E2-Dosis von 0,2 mg; die monatliche Dosis wurde dann in aufeinanderfolgenden 6-Monats-Intervallen um 0,2 mg erhöht. Die niedrigste Dosis (0,2 mg) stimulierte die Höhengeschwindigkeit am stärksten. Allerdings stimulierte es die Brustentwicklung nicht so zuverlässig wie die größeren Dosen (≥ 0,4 mg monatlich), die ebenfalls das Wachstum stimulierten, wenn auch in geringerem Maße. Wir schlagen vor, die Frage zu klären, ob diese Unterschiede auf die unveränderliche sequentielle Verabreichung immer größerer Dosen oder auf die Ungenauigkeit der Verabreichung so niedriger Dosen durch Injektion zurückzuführen sind, und auch die Auswirkungen der äquivalenten sehr niedrigen und niedrigen Dosen auf die Knochenmineraldichte zu vergleichen von E2, das durch ein transdermales Pflaster geliefert wird. Transdermale E2-Verabreichungssysteme sind jetzt verfügbar, um die vergleichbar sehr niedrigen E2-Dosen einfach und zuverlässig in einer Form zu verabreichen, die besser für die routinemäßige Patientenversorgung geeignet ist. Die aktuellen Leitlinien empfehlen, zur Pubertätseinleitung mit einer E2-Anfangsdosis (5–12,5 µg täglich) zu beginnen, die etwa einem Zehntel bis einem Achtel der Erwachsenendosis (100 µg täglich) entspricht (8). Diese Richtlinien weisen jedoch darauf hin, dass nicht festgestellt wurde, ob verschiedene Mittel zur Fraktionierung der Pflasterdosis (z. B. Verabreichung eines viertel Pflasters über Nacht oder täglich oder Verabreichung ganzer Pflaster für 7–10 Tage pro Monat) gleichwertig sind.

Eine pharmakokinetische Studie von transdermalem E2 bei Teenagern mit Turner-Syndrom zeigte eine Absorption von E2 durch eine Kinetik erster Ordnung (9). Der Steady-State wurde etwa 9 Stunden nach dem Auftragen eines 37,5-µg-Pflasters erreicht, und die Serumkonzentrationen erreichten einen Mittelwert von 52,9 ± 17,8 (SD) pg/ml. Dies zeigt einen Anstieg des Estradiolspiegels im Plasma um etwa 1 pg/ml (3,67 pmol/l) pro 1,0 µg, das auf die Haut aufgetragen wird, ähnlich den Daten aus der Packungsbeilage bei Erwachsenen. Dies würde darauf hindeuten, dass eine Anfangsdosis von 5-10 ug transdermalem E2 täglich ungefähr der 133-266 ug monatlichen Menge an E2 entspricht, die von den 0,2-0,4 abgegeben wird mg monatliche Injektionen von E2-Cypionat.

Unsere vorläufigen Daten stützen diese Hochrechnung. Bei n = 3 Patienten mit Turner-Syndrom, die eine transdermale E2-Dosis von 17,8 ± 2,1 (SD) mcg für durchschnittlich 14 Tage im Monat mit einer 1,0-jährigen GH-Therapie kombinierten, zeigte sich eine Zunahme des Brustgewebedurchmessers von 1,8 ± 0,3 cm (d. h. Brustknospung). ), Knochenmineraldichte von 0,067 ± 0,06 g/cm2 in der Lendenwirbelsäule und Höhengeschwindigkeit von 5,16 ± 1,37 cm/Jahr. Das neue Pflaster VLTE2 (14 mcg) erhöht die Knochenmineraldichte der Lendenwirbelsäule um 2,4 % nach 1 Jahr bei postmenopausalen Frauen (p < 0,001), aber es wurden keine Studien an Kindern durchgeführt (Packungsbeilage).

Wir schlagen nun vor, über den Beweis des Prinzips hinauszugehen, dass die systemische Verabreichung von sehr niedriger oder niedriger Dosis E2 für die praktische Anwendung der E2-Behandlung wirksam ist. Unsere Studie verwendete IM-Depot E2 (E2-Cyclopentylpropionat, das zu zwei Dritteln aus E2 besteht), dessen sehr niedrige Dosen eine Compoundierungsapotheke erforderten, um eine Stammlösung von 1,0 mg/cc herzustellen. Dies war hilfreich bei der Compliance, aber nicht unbedingt genau und sicherlich nicht bequem für die routinemäßige Abgabe von Rezepten. In der Praxis schlagen wir vor, von dieser Erfahrung mit parenteralen Arzneimitteln auf leicht verfügbare und hochakzeptable transdermale Präparate zu extrapolieren: Das 14-mcg-Pflaster, das 10 Tage im Monat getragen wird, liefert ein E2-Profil, das ungefähr der monatlichen Dosis von 0,2 mg Depot E2 entspricht, und ein 25 Das mcg-Pflaster, das an 10 Tagen im Monat getragen wird, entspricht ungefähr der monatlichen Dosis von 0,4 mg Depot E2 (7).