Inizio della terapia transdermica con estradiolo nella sindrome di Turner

Determinare il regime di sostituzione degli estrogeni che è ottimale con la terapia con GH è una questione importante nella gestione della sindrome di Turner oggi. L'effetto degli estrogeni sulla crescita è bifasico, stimolante a basse dosi ma inibitorio a dosi più elevate (1). Inoltre, la forma, la via e la tempistica degli estrogeni sembrano essere determinanti importanti degli effetti degli estrogeni sulla crescita (2). Il trattamento sostitutivo con estrogeni puberali è abitualmente ritardato fino a circa 15 anni di età negli Stati Uniti per dare al trattamento con GH più tempo per agire perché il trattamento standard con estrogeni inibisce la crescita (3), in parte per effetti diretti sulla senescenza epifisaria e sulla fusione (4, 5) e in parte agendo come antagonista del GH (6).

I nostri studi pilota suggeriscono che la forma e la via degli estrogeni sono determinanti importanti degli effetti degli estrogeni sulla crescita (2, 7). Recentemente abbiamo scoperto che dosi molto basse di estradiolo (E2) parenterale (deposito IM) insieme all'ormone della crescita ricombinante (GH) per i pazienti con sindrome di Turner di età compresa tra 12 e 12,9 anni anni di età hanno prodotto un'altezza adulta significativamente maggiore rispetto alle dosi standard di estrogeni coniugati orali a questa età (7). Pertanto, dosi molto basse di estrogeni naturali (estradiolo, E2) somministrate nella circolazione sistemica sembrano ottimali per la stimolazione della crescita.

Sono disponibili pochissimi dati sulla dose ottimale di E2 per la stimolazione della crescita epifisaria e su come ciò possa essere correlato al dosaggio ottimale per l'accumulo di densità minerale ossea e femminilizzazione.

Il nostro recente studio pilota è iniziato con una dose di deposito E2 di 0,2 mg; la dose mensile è stata quindi aumentata di 0,2 mg a successivi intervalli di 6 mesi. La dose più bassa (0,2 mg) ha stimolato maggiormente la velocità in altezza. Tuttavia, non ha stimolato lo sviluppo del seno in modo affidabile come le dosi maggiori (≥ 0,4 mg al mese), anch'esse stimolatrici della crescita, sebbene in misura minore. Proponiamo di risolvere le domande sul fatto che queste disparità siano dovute alla somministrazione sequenziale invariabile di dosi successivamente maggiori o all'inesattezza della somministrazione di dosi così basse per iniezione, e anche di confrontare gli effetti sulla densità minerale ossea delle dosi equivalenti molto basse e basse di E2 erogato dal cerotto transdermico. I sistemi di rilascio transdermico E2 sono ora disponibili per erogare in modo semplice e affidabile le dosi molto basse comparabili di E2 in una forma più adatta per la cura di routine del paziente. Le attuali linee guida raccomandano di iniziare una dose iniziale E2 per l'induzione della pubertà (5-12,5 mcg al giorno) che è circa da un decimo a un ottavo della dose per adulti (100 mcg al giorno) (8). Tuttavia, queste linee guida notano che non è stabilito se i vari mezzi di frazionamento della dose di cerotto (ad esempio, la somministrazione di un quarto di cerotto durante la notte o giornalmente o la somministrazione di interi cerotti per 7-10 giorni al mese) siano equivalenti.

Lo studio farmacocinetico dell'E2 transdermico negli adolescenti con sindrome di Turner ha mostrato l'assorbimento dell'E2 mediante cinetica di primo ordine (9). Lo stato stazionario è stato raggiunto circa 9 ore dopo l'applicazione di un cerotto da 37,5 µg e le concentrazioni sieriche hanno raggiunto una media di 52,9 ± 17,8 (DS) pg/ml. Ciò dimostra un aumento dell'estradiolo plasmatico di circa 1 pg/ml (3,67 pmol/l) per ogni 1,0 µg applicato sulla pelle, simile ai dati del foglietto illustrativo negli adulti. Ciò suggerirebbe che una dose iniziale di 5-10 ug di E2 transdermico al giorno si avvicina alla quantità mensile di 133-266 μg di E2 erogata dallo 0,2-0,4 mg iniezioni mensili di E2 cypionate.

I nostri dati preliminari supportano questa estrapolazione. In n = 3 pazienti con sindrome di Turner che combinavano una dose transdermica di E2 di 17,8 ± 2,1 (SD) mcg per una media di 14 giorni al mese con la terapia con GH per 1,0 anno hanno mostrato un aumento del diametro del tessuto mammario di 1,8 ± 0,3 cm (cioè, gemmazione del seno ), densità minerale ossea di 0,067 ± 0,06 gm/cm2 nella colonna lombare e velocità in altezza di 5,16 ± 1,37 cm/anno. Il nuovo cerotto VLTE2 (14 mcg) aumenta la densità minerale ossea della colonna vertebrale lombare del 2,4% a 1 anno nelle donne in post-menopausa (P <0,001), ma non sono stati condotti studi sui bambini (foglietto illustrativo).

Proponiamo ora di andare oltre la prova del principio secondo cui la somministrazione sistemica di dosi molto basse o basse di E2 è efficace per l'applicazione pratica del trattamento con E2. Il nostro studio ha utilizzato il deposito IM E2 (E2 ciclopentilpropionato, che è due terzi di E2), le cui dosi molto basse richiedevano a una farmacia di compounding di preparare una soluzione madre di 1,0 mg/cc. Questo è stato utile per la compliance, ma non necessariamente accurato e certamente non conveniente per la dispensazione di routine delle prescrizioni. In pratica, proponiamo di estrapolare da questa esperienza con la somministrazione parenterale alle preparazioni transdermiche prontamente disponibili e altamente accettabili: il cerotto da 14 mcg indossato per 10 giorni al mese fornisce un profilo E2 approssimativamente equivalente alla dose mensile di 0,2 mg di depot E2 e un 25 il cerotto mcg indossato per 10 giorni al mese è approssimativamente equivalente alla dose mensile di 0,4 mg di depot E2 (7).