Zahájení transdermální estradiolové terapie u Turnerova syndromu

Stanovení substitučního režimu estrogenu, který je optimální při léčbě růstovým hormonem, je dnes důležitým problémem při léčbě Turnerova syndromu. Estrogenový efekt na růst je dvoufázový, stimulační v nízkých dávkách, ale inhibiční ve vyšších dávkách (1). Kromě toho se zdá, že forma, cesta a načasování estrogenu jsou důležitými determinanty účinků estrogenu na růst (2). Pubertální estrogenová substituční léčba je v USA obvykle odkládána až do věku 15 let, aby měla léčba růstovým hormonem více času na působení, protože standardní estrogenová léčba inhibuje růst (3), částečně přímými účinky na stárnutí a fúzi epifýz (4, 5) a částečně tím, že působí jako antagonista GH (6).

Naše pilotní studie naznačují, že forma a cesta estrogenu jsou důležitými determinanty účinků estrogenu na růst (2, 7). Nedávno jsme zjistili, že velmi nízké dávky parenterálního (IM depotního) estradiolu (E2) spolu s rekombinantním růstovým hormonem (GH) pacientům s Turnerovým syndromem ve věku 12-12,9 let let věku produkovala v tomto věku významně vyšší výšku v dospělosti než standardní dávky perorálního konjugovaného estrogenu (7). Optimálními pro stimulaci růstu se tedy jeví velmi nízké dávky přirozeného estrogenu (estradiol, E2) podávané do systémové cirkulace.

Je k dispozici velmi málo údajů o optimální dávce E2 pro stimulaci růstu epifýz a o tom, jak to může souviset s optimální dávkou pro nárůst hustoty kostního minerálu a feminizaci.

Naše nedávná pilotní studie začala s depotní dávkou E2 0,2 ​​mg; měsíční dávka byla poté zvyšována o 0,2 mg v po sobě jdoucích 6měsíčních intervalech. Nejnižší dávka (0,2 mg) stimulovala rychlost výšky nejvíce. Nestimuloval však vývoj prsou tak spolehlivě jako vyšší dávky (≥ 0,4 mg měsíčně), které rovněž stimulovaly růst, i když v menší míře. Navrhujeme vyřešit otázky, zda tyto rozdíly byly způsobeny neměnným sekvenčním podáváním postupně vyšších dávek nebo nepřesností podávání tak nízkých dávek injekčně, a také porovnat účinky na hustotu kostního minerálu ekvivalentních velmi nízkých a nízkých dávek. E2 dodávané transdermální náplastí. Nyní jsou k dispozici transdermální aplikační systémy E2 pro snadné a spolehlivé dodávání srovnatelných velmi nízkých dávek E2 ve formě vhodnější pro rutinní péči o pacienta. Současné pokyny doporučují zahájit počáteční dávku E2 pro indukci puberty (5-12,5 mcg denně), což je asi jedna desetina až jedna osmina dávky pro dospělé (100 mcg denně) (8). Tyto pokyny však poznamenávají, že není stanoveno, zda jsou různé způsoby frakcionace dávek náplastí (např. podávání čtvrtinové náplasti přes noc nebo denně nebo podávání celých náplastí po dobu 7-10 dnů v měsíci) ekvivalentní.

Farmakokinetická studie transdermálního E2 u dospívajících s Turnerovým syndromem ukázala absorpci E2 kinetikou prvního řádu (9). Ustáleného stavu bylo dosaženo přibližně 9 hodin po aplikaci 37,5 µg náplasti a sérové ​​koncentrace dosáhly průměru 52,9 ± 17,8 (SD) pg/ml. To ukazuje zvýšení plazmatického estradiolu o přibližně 1 pg/ml (3,67 pmol/l) na každý 1,0 µg aplikovaný na kůži, podobně jako údaje v příbalovém letáku u dospělých. To by naznačovalo, že počáteční dávka 5-10 ug transdermálního E2 denně se blíží 133-266 ug měsíčnímu množství E2 dodávanému 0,2-0,4 mg měsíční injekce E2 cypionátu.

Naše předběžné údaje tuto extrapolaci podporují. U n = 3 pacienti s Turnerovým syndromem, kteří kombinovali transdermální dávku E2 17,8 ± 2,1 (SD) mcg po průměrně 14 dní v měsíci s terapií GH po dobu 1,0 roku, vykázali zvýšení průměru prsní tkáně o 1,8 ± 0,3 cm (tj. pučení prsu ), kostní minerální hustota 0,067 ± 0,06 gm/cm2 v bederní páteři a rychlost do výšky 5,16 ± 1,37 cm/rok. Nová náplast VLTE2 (14 mcg) zvyšuje minerální hustotu kostí bederní páteře o 2,4 % po 1 roce u žen po menopauze (P < 0,001), ale nebyly provedeny žádné studie u dětí (příbalová informace).

Nyní navrhujeme posunout se za důkaz principu, že systémové podávání velmi nízké nebo nízké dávky E2 je účinné pro praktickou aplikaci léčby E2. V naší studii byl použit IM depot E2 (E2 cyklopentylpropionát, což jsou dvě třetiny E2), jehož velmi nízké dávky vyžadovaly v lékárně pro přípravu zásobního roztoku 1,0 mg/cm3. To bylo užitečné pro dodržování předpisů, ale ne nutně přesné a rozhodně ne vhodné pro rutinní vydávání receptů. V praxi navrhujeme extrapolovat z této zkušenosti s parenterálním podáním na snadno dostupné a vysoce přijatelné transdermální přípravky: 14 mcg náplast nošená po dobu 10 dnů v měsíci poskytuje profil E2 přibližně ekvivalentní 0,2 mg měsíční dávce depotního E2 a 25 mcg náplast nošená po dobu 10 dnů v měsíci je přibližně ekvivalentní měsíční dávce 0,4 mg depotního E2 (7).