Начало трансдермальной терапии эстрадиолом при синдроме Тернера

Определение схемы заместительной терапии эстрогенами, оптимальной для терапии ГР, является сегодня важной проблемой в лечении синдрома Тернера. Влияние эстрогенов на рост является двухфазным, стимулирующим при низких дозах и тормозящим при более высоких дозах (1). Кроме того, форма, путь и время введения эстрогена, по-видимому, являются важными факторами, определяющими влияние эстрогена на рост (2). Половое заместительное лечение эстрогенами в США обычно откладывают примерно до 15 лет, чтобы дать терапии гормоном роста больше времени для действия, потому что стандартная терапия эстрогенами ингибирует рост (3), отчасти за счет прямого воздействия на эпифизарное старение и слияние (4, 5) и частично действуя как антагонист GH (6).

Наши предварительные исследования показывают, что форма и путь поступления эстрогена являются важными факторами, определяющими влияние эстрогена на рост (2, 7). Недавно мы обнаружили, что очень низкие дозы парентерального (в/м депо) эстрадиола (Е2) вместе с рекомбинантным гормоном роста (ГР) у пациентов с синдромом Тернера в возрасте 12–12,9 лет лет давали значительно больший рост взрослого человека, чем стандартные дозы перорального конъюгированного эстрогена в этом возрасте (7). Таким образом, очень низкие дозы природного эстрогена (эстрадиол, Е2), вводимые в большой круг кровообращения, кажутся оптимальными для стимуляции роста.

Имеется очень мало данных об оптимальной дозе Е2 для стимуляции эпифизарного роста и о том, как это может быть связано с оптимальной дозировкой для увеличения минеральной плотности кости и феминизации.

Наше недавнее пилотное исследование началось с дозы депо E2 0,2 ​​мг; ежемесячная доза затем увеличивалась на 0,2 мг с последовательными 6-месячными интервалами. Самая низкая доза (0,2 мг) больше всего стимулировала скорость роста. Однако он не стимулировал развитие груди так надежно, как более высокие дозы (≥ 0,4 мг в месяц), которые также стимулировали рост, хотя и в меньшей степени. Мы предлагаем решить вопросы о том, были ли эти несоответствия обусловлены неизменным последовательным введением последовательно больших доз или неточностью введения таких низких доз путем инъекции, а также сравнить влияние на минеральную плотность костной ткани эквивалентных очень низких и низких доз. E2 доставляется трансдермальным пластырем. В настоящее время доступны трансдермальные системы доставки E2 для простой и надежной доставки сопоставимых очень низких доз E2 в форме, более подходящей для рутинного ухода за пациентами. Текущие руководства рекомендуют начинать со стартовой дозы E2 для индукции полового созревания (5-12,5 мкг в день), что составляет от одной десятой до одной восьмой дозы для взрослых (100 мкг в день) (8). Однако в этих рекомендациях отмечается, что не установлено, являются ли эквивалентными различные способы фракционирования дозы пластыря (например, применение четверти пластыря на ночь или ежедневно или применение целых пластырей в течение 7-10 дней в месяц).

Фармакокинетическое исследование трансдермального введения Е2 у подростков с синдромом Тернера показало всасывание Е2 по кинетике первого порядка (9). Равновесное состояние было достигнуто примерно через 9 часов после применения пластыря 37,5 мкг, а концентрация в сыворотке достигла среднего значения 52,9 ± 17,8 (стандартное отклонение) пг/мл. Это свидетельствует о повышении уровня эстрадиола в плазме примерно на 1 пг/мл (3,67 пмоль/л) на каждые 1,0 мкг, нанесенные на кожу, аналогично данным на вкладыше упаковки для взрослых. Это предполагает, что начальная доза 5-10 мкг трансдермального Е2 в день приблизительно соответствует ежемесячному количеству Е2 в 133-266 мкг, доставляемому 0,2-0,4 Ежемесячные инъекции ципионата Е2 в мг.

Наши предварительные данные подтверждают эту экстраполяцию. У n = 3 пациентов с синдромом Тернера, сочетавших трансдермальное введение Е2 в дозе 17,8 ± 2,1 (стандартное отклонение) мкг в среднем в течение 14 дней в месяц с терапией гормоном роста в течение 1,0 года, наблюдалось увеличение диаметра ткани молочной железы на 1,8 ± 0,3 см (т. ), минеральная плотность кости 0,067 ± 0,06 г/см2 в поясничном отделе позвоночника, скорость роста 5,16 ± 1,37 см/год. Новый пластырь VLTE2 (14 мкг) увеличивает минеральную плотность костей поясничного отдела позвоночника на 2,4% в течение 1 года у женщин в постменопаузе (P <0,001), но исследования у детей не проводились (вкладыш в упаковку).

Теперь мы предлагаем перейти от доказательства того принципа, что системное введение очень низких или низких доз Е2 является эффективным, к практическому применению лечения Е2. В нашем исследовании использовалось в/м депо Е2 (циклопентилпропионат Е2, что составляет две трети Е2), очень низкие дозы которого требовали наличия аптеки для приготовления исходного раствора 1,0 мг/куб.см. Это было полезно для соблюдения режима лечения, но не всегда было точным и уж точно неудобным для рутинной выдачи рецептов. На практике мы предлагаем экстраполировать этот опыт парентерального введения на легкодоступные и весьма приемлемые трансдермальные препараты: пластырь 14 мкг, который носят 10 дней в месяц, обеспечивает профиль Е2, приблизительно эквивалентный ежемесячной дозе 0,2 мг депо Е2, а 25 мкг пластыря. пластырь мкг, который носят в течение 10 дней в месяц, приблизительно эквивалентен ежемесячной дозе 0,4 мг депо E2 (7).