Starte transdermal østradiolterapi ved Turners syndrom

Å bestemme østrogenerstatningsregimet som er optimalt med GH-terapi er en viktig sak i behandlingen av Turners syndrom i dag. Østrogeneffekten på veksten er bifasisk, stimulerende ved lave doser, men hemmende ved høyere doser (1). I tillegg synes form, rute og tidspunkt for østrogen å være viktige determinanter for østrogeneffekter på vekst (2). Pubertal østrogenerstatningsbehandling utsettes vanligvis til rundt 15 års alder i USA for å gi GH-behandling mer tid til å virke fordi standard østrogenbehandling hemmer vekst (3), delvis ved direkte effekter på epifyseal senescens og fusjon (4, 5) og delvis ved å fungere som en GH-antagonist (6).

Våre pilotstudier tyder på at formen og ruten til østrogen er viktige determinanter for østrogeneffekter på vekst (2, 7). Vi fant nylig at svært lave doser av parenteralt (IM-depot) østradiol (E2) sammen med rekombinant veksthormon (GH) til pasienter med Turner syndrom så unge som 12-12,9 år. års alder ga en betydelig større voksenhøyde enn standarddoser av oralt konjugert østrogen i denne alderen (7). Derfor virker svært lave doser av det naturlige østrogenet (østradiol, E2) som administreres i den systemiske sirkulasjonen optimal for vekststimulering.

Svært lite data er tilgjengelig om den optimale E2-dosen for stimulering av epifysevekst og hvordan dette kan forholde seg til den optimale dosen for oppbygging av beinmineraltetthet og feminisering.

Vår nylige pilotstudie startet med en depot E2-dose på 0,2 mg; den månedlige dosen ble deretter økt med 0,2 mg med påfølgende 6-måneders intervaller. Den laveste dosen (0,2 mg) stimulerte høydehastigheten mest. Det stimulerte imidlertid ikke brystutviklingen like pålitelig som de større dosene (≥ 0,4 mg månedlig), som også var vekststimulerende, men i mindre grad. Vi foreslår å løse spørsmål om hvorvidt disse forskjellene skyldtes den ufravikelige sekvensielle administreringen av suksessivt større doser eller unøyaktigheten ved levering av slike lave doser ved injeksjon, og også å sammenligne effekten på bentetthet av de tilsvarende svært lave og lave dosene. av E2 levert med depotplaster. Transdermale E2-leveringssystemer er nå tilgjengelige for enkelt og pålitelig å levere sammenlignbare svært lave doser av E2 i en form som er mer egnet for rutinemessig pasientbehandling. De gjeldende retningslinjene anbefaler å starte en E2-startdose for induksjon av pubertet (5-12,5 mcg daglig) som er omtrent en tiendedel til en åttendedel av voksendosen (100 mcg daglig) (8). Imidlertid bemerker disse retningslinjene at det ikke er fastslått om ulike måter for plasterdosefraksjonering (f.eks. administrering av et kvart plaster over natten eller daglig eller administrering av hele plaster i 7-10 dager per måned) er likeverdige.

Farmakokinetisk studie av transdermal E2 hos tenåringer med Turner syndrom viste absorpsjon av E2 ved førsteordens kinetikk (9). Steady state ble oppnådd ca. 9 timer etter påføring av et 37,5 µg plaster, og serumkonsentrasjonene nådde et gjennomsnitt på 52,9 ± 17,8 (SD) pg/ml. Dette viser en økning i plasmaøstradiol på ca. 1 pg/ml (3,67 pmol/l) for hver 1,0 µg som påføres huden, tilsvarende data ved pakningsvedlegg hos voksne. Dette antyder at en startdose på 5-10 ug transdermal E2 daglig tilnærmer seg 133-266 µg månedlig mengde E2 levert med 0,2-0,4 mg månedlige injeksjoner av E2 cypionate.

Våre foreløpige data støtter denne ekstrapoleringen. Hos n = 3 pasienter med Turner syndrom som kombinerte en transdermal E2-dose på 17,8 ± 2,1 (SD) mcg i gjennomsnitt 14 dager i måneden med GH-behandling i 1,0 år, viste en økning i brystvevsdiameter på 1,8 ± 0,3 cm (dvs. ), beinmineraltetthet på 0,067 ± 0,06 gm/cm2 i korsryggen, og høydehastighet på 5,16 ± 1,37 cm/år. Det nye VLTE2-plasteret (14 mcg) øker benmineraltettheten i korsryggen med 2,4 % etter 1 år hos postmenopausale kvinner (P <0,001), men det er ikke utført studier på barn (pakkevedlegg).

Vi foreslår nå å gå utover beviset på prinsippet om at systemisk administrering av svært lav eller lav dose E2 er effektiv for den praktiske anvendelsen av E2-behandling. Vår studie brukte IM-depot E2 (E2 cyklopentylpropionat, som er to tredjedeler E2), de svært lave dosene som krevde et sammensetningsapotek for å tilberede en stamløsning på 1,0 mg/cc. Dette var nyttig med overholdelse, men ikke nødvendigvis nøyaktig og absolutt ikke praktisk for rutinemessig utlevering av resepter. Praktisk talt foreslår vi å ekstrapolere fra denne erfaringen med parenterale til de lett tilgjengelige og svært akseptable transdermale preparatene: 14 mcg-plasteret som bæres i 10 dager i måneden gir en E2-profil som omtrent tilsvarer 0,2 mg månedlig dose av depot E2, og en 25 mcg-plaster brukt i 10 dager i måneden tilsvarer omtrent 0,4 mg månedlig dose av depot E2 (7).