Initiering av transdermal östradiolterapi vid Turners syndrom

Att bestämma den östrogenersättningsregimen som är optimal med GH-terapi är en viktig fråga i hanteringen av Turners syndrom idag. Östrogeneffekten på tillväxten är bifasisk, stimulerande vid låga doser men hämmande vid högre doser (1). Dessutom verkar formen, vägen och tidpunkten för östrogen vara viktiga bestämningsfaktorer för östrogeneffekter på tillväxt (2). Pubertal östrogenersättningsbehandling skjuts vanligtvis upp till cirka 15 års ålder i USA för att ge GH-behandling mer tid att agera eftersom standard östrogenbehandling hämmar tillväxten (3), delvis genom direkta effekter på epifysåldring och fusion (4, 5) och delvis genom att fungera som en GH-antagonist (6).

Våra pilotstudier tyder på att östrogens form och väg är viktiga bestämningsfaktorer för östrogens effekter på tillväxten (2, 7). Vi fann nyligen att mycket låga doser av parenteralt (IM-depå) östradiol (E2) tillsammans med rekombinant tillväxthormon (GH) till patienter med Turners syndrom så unga som 12-12,9 års ålder gav en signifikant högre vuxenlängd än standarddoser av oralt konjugerat östrogen vid denna ålder (7). Sålunda verkar mycket låga doser av det naturliga östrogenet (östradiol, E2) som administreras i den systemiska cirkulationen vara optimala för tillväxtstimulering.

Mycket få data finns tillgängliga om den optimala E2-dosen för stimulering av epifystillväxt och hur detta kan relatera till den optimala dosen för ackumulering av bentäthet och feminisering.

Vår nyligen genomförda pilotstudie startade med en depå E2-dos på 0,2 mg; månadsdosen ökades sedan med 0,2 mg med på varandra följande 6 månaders intervall. Den lägsta dosen (0,2 mg) stimulerade höjdhastigheten mest. Det stimulerade dock inte bröstutvecklingen lika tillförlitligt som de större doserna (≥ 0,4 mg per månad), som också var tillväxtstimulerande men i mindre utsträckning. Vi föreslår att lösa frågor om huruvida dessa skillnader berodde på den oföränderliga sekventiella administreringen av successivt större doser eller den felaktiga tillförseln av så låga doser genom injektion, och även att jämföra effekterna på bentätheten av motsvarande mycket låga och låga doser. av E2 levererat med depotplåster. Transdermala E2-tillförselsystem finns nu tillgängliga för att enkelt och tillförlitligt leverera de jämförbara mycket låga doserna av E2 i en form som är mer lämpad för rutinmässig patientvård. De nuvarande riktlinjerna rekommenderar att man startar en E2-startdos för induktion av puberteten (5-12,5 mcg dagligen) som är ungefär en tiondel till en åttondel av vuxendosen (100 mcg dagligen) (8). Dessa riktlinjer noterar dock att det inte är fastställt huruvida olika sätt för plåsterdosfraktionering (t.ex. administrering av ett kvarts plåster över natten eller dagligen eller administrering av hela plåster i 7-10 dagar per månad) är likvärdiga.

Farmakokinetisk studie av transdermal E2 hos tonåringar med Turners syndrom visade absorption av E2 genom första ordningens kinetik (9). Steady state uppnåddes cirka 9 timmar efter applicering av ett 37,5 µg plåster, och serumkoncentrationerna nådde ett medelvärde av 52,9 ± 17,8 (SD) pg/ml. Detta visar en ökning av plasmaöstradiol med cirka 1 pg/ml (3,67 pmol/l) för varje 1,0 µg som appliceras på huden, liknande data i bipacksedeln hos vuxna. Detta skulle tyda på att en startdos på 5-10 ug transdermal E2 dagligen är ungefärlig den 133-266 µg månadsmängd E2 som levereras av 0,2-0,4 mg månatliga injektioner av E2 cypionate.

Våra preliminära uppgifter stödjer denna extrapolering. Hos n = 3 patienter med Turners syndrom som kombinerade en transdermal E2-dos på 17,8 ± 2,1 (SD) mcg under i genomsnitt 14 dagar i månaden med GH-behandling under 1,0 år visade ökningar i bröstvävnadsdiameter på 1,8 ± 0,3 cm (dvs. ), benmineraltäthet på 0,067 ± 0,06 gm/cm2 i ländryggen och höjdhastighet på 5,16 ± 1,37 cm/år. Det nya plåstret VLTE2 (14 mcg) ökar benmineraldensiteten i ländryggen med 2,4 % efter 1 år hos postmenopausala kvinnor (P <0,001), men inga studier har utförts på barn (bipacksedel).

Vi föreslår nu att gå bortom beviset för principen att systemisk administrering av mycket låg eller låg dos E2 är effektiv för den praktiska tillämpningen av E2-behandling. Vår studie använde IM-depå E2 (E2 cyklopentylpropionat, vilket är två tredjedelar E2), vars mycket låga doser krävde ett blandningsapotek för att framställa en stamlösning på 1,0 mg/cc. Detta var till hjälp för att följa efterlevnaden, men inte nödvändigtvis korrekt och definitivt inte bekvämt för rutinmässig dispensering av recept. I praktiken föreslår vi att man extrapolerar från denna erfarenhet med parenterala till de lättillgängliga och mycket acceptabla transdermala preparaten: plåstret på 14 mikrogram som bärs 10 dagar i månaden ger en E2-profil som ungefär motsvarar den 0,2 mg månadsdosen av depå E2, och en 25 mcg-plåster som bärs 10 dagar i månaden motsvarar ungefär 0,4 mg månadsdos av depå E2 (7).