透皮雌二醇治疗特纳综合征

确定最适合 GH 治疗的雌激素替代方案是当今特纳综合征管理中的一个重要问题。 雌激素对生长的影响是双相的，低剂量时具有刺激作用，高剂量时具有抑制作用 (1)。 此外，雌激素的形式、途径和时间似乎是雌激素对生长影响的重要决定因素 (2)。 在美国，青春期雌激素替代治疗通常被推迟到 15 岁左右，以使 GH 治疗有更多时间发挥作用，因为标准雌激素治疗会抑制生长 (3)，部分原因是对骨骺衰老和融合的直接影响 (4、5) 和部分是通过充当 GH 拮抗剂 (6)。

我们的初步研究表明，雌激素的形式和途径是雌激素对生长影响的重要决定因素 (2, 7)。 我们最近发现，对于年仅 12-12.9 岁的特纳综合征患者，非常低剂量的肠外（肌内注射）雌二醇 (E2) 和重组生长激素 (GH) 岁产生的成年身高明显高于该年龄段口服标准剂量的结合雌激素 (7)。 因此，极低剂量的天然雌激素（雌二醇，E2）进入体循环似乎最适合刺激生长。

关于刺激骨骺生长的最佳 E2 剂量以及这与骨矿物质密度增加和女性化的最佳剂量之间的关系，几乎没有可用的数据。

我们最近的试点研究以 0.2 毫克的长效 E2 剂量开始；然后每月剂量以连续 6 个月的间隔增加 0.2 毫克。 最低剂量 (0.2 mg) 对身高增长速度的刺激最大。 然而，它并没有像大剂量（每月≥ 0.4 毫克）那样可靠地刺激乳房发育，大剂量也能刺激生长，但程度较轻。 我们建议解决有关这些差异是否是由于连续较大剂量的不变顺序给药或通过注射递送如此低剂量的不准确性引起的问题，并比较等效的极低剂量和低剂量对骨矿物质密度的影响由透皮贴剂递送的 E2。 现在可以使用透皮 E2 递送系统，以更适合常规患者护理的形式轻松可靠地递送相当低剂量的 E2。 目前的指南建议开始使用 E2 起始剂量来诱导青春期（每天 5-12.5 微克），大约是成人剂量（每天 100 微克）的十分之一到八分之一 (8)。 然而，这些指南指出，尚未确定贴剂剂量分割的各种方式（例如，隔夜或每天施用四分之一贴剂或每月施用整个贴剂 7-10 天）是否等效。

特纳综合征青少年透皮 E2 的药代动力学研究表明 E2 的吸收是一级动力学 (9)。 应用 37.5 µg 贴剂后约 9 小时达到稳态，血清浓度达到平均值 52.9 ± 17.8 (SD) pg/ml。 这表明每将 1.0 µg 应用于皮肤，血浆雌二醇就会升高约 1 pg/ml (3.67 pmol/l)，这与成人的包装说明书数据相似。 这表明每天 5-10 微克经皮 E2 的起始剂量大约相当于 0.2-0.4 微克每月输送的 133-266 微克 E2。 毫克每月注射 E2 cypionate。

我们的初步数据支持这种推断。 在 n = 3 名特纳综合征患者中，平均每月 14 天的经皮 E2 剂量为 17.8 ± 2.1 (SD) mcg 与 GH 治疗相结合 1.0 年，显示乳腺组织直径增加 1.8 ± 0.3 cm（即，乳房萌芽), 腰椎骨矿物质密度为 0.067 ± 0.06 gm/cm2，身高增长速度为 5.16 ± 1.37 cm/年。 新的 VLTE2 (14 mcg) 贴片可使绝经后妇女 1 年的腰椎骨矿物质密度增加 2.4%（P <0.001），但尚未在儿童中进行试验（包装插页）。

我们现在建议超越证明极低或低剂量 E2 的全身给药对 E2 治疗的实际应用有效的原则。 我们的研究使用了 IM 储库 E2（E2 环戊基丙酸酯，是 E2 的三分之二），其非常低的剂量需要复方药房制备 1.0 mg/cc 的储备溶液。 这有助于依从性，但不一定准确，而且对于常规处方配药肯定不方便。 实际上，我们建议从这种肠胃外给药的经验推断出现成且高度可接受的透皮制剂：每月佩戴 10 天的 14 mcg 贴剂提供的 E2 曲线大约相当于每月 0.2 mg 长效 E2 剂量，以及 25每月佩戴 10 天的 mcg 贴片大约相当于每月 0.4 mg 剂量的长效 E2 (7)。