Initiation de la thérapie transdermique à l'estradiol dans le syndrome de Turner

Déterminer le régime de remplacement des œstrogènes qui est optimal avec la thérapie GH est un problème important dans la gestion du syndrome de Turner aujourd'hui. L'effet des œstrogènes sur la croissance est biphasique, stimulant à faibles doses mais inhibiteur à fortes doses (1). De plus, la forme, la voie et le moment de l'œstrogène semblent être des déterminants importants des effets de l'œstrogène sur la croissance (2). Le traitement de remplacement des œstrogènes à la puberté est généralement retardé jusqu'à environ 15 ans aux États-Unis pour donner au traitement à la GH plus de temps pour agir car le traitement standard aux œstrogènes inhibe la croissance (3), en partie par des effets directs sur la sénescence et la fusion épiphysaires (4, 5) et en partie en agissant comme un antagoniste de la GH (6).

Nos études pilotes suggèrent que la forme et la voie des œstrogènes sont des déterminants importants des effets des œstrogènes sur la croissance (2, 7). Nous avons récemment découvert que de très faibles doses d'œstradiol (E2) par voie parentérale (dépôt IM) avec l'hormone de croissance recombinante (GH) chez les patients atteints du syndrome de Turner aussi jeunes que 12-12.9 ans ont produit une taille adulte significativement plus grande que les doses standard d'œstrogènes conjugués oraux à cet âge (7). Ainsi, de très faibles doses d'œstrogène naturel (estradiol, E2) administrées dans la circulation systémique semblent optimales pour la stimulation de la croissance.

Très peu de données sont disponibles sur la dose optimale d'E2 pour la stimulation de la croissance épiphysaire et sur son lien avec la posologie optimale pour l'augmentation de la densité minérale osseuse et la féminisation.

Notre récente étude pilote a débuté avec une dose retard d'E2 de 0,2 mg ; la dose mensuelle a ensuite été augmentée de 0,2 mg à intervalles successifs de 6 mois. La dose la plus faible (0,2 mg) a le plus stimulé la vitesse de croissance. Cependant, il n'a pas stimulé le développement mammaire de manière aussi fiable que les doses plus élevées (≥ 0,4 mg par mois), qui ont également stimulé la croissance, bien que dans une moindre mesure. Nous proposons de résoudre les questions de savoir si ces disparités étaient dues à l'administration séquentielle invariable de doses successivement plus importantes ou à l'imprécision de l'administration de doses aussi faibles par injection, et également de comparer les effets sur la densité minérale osseuse des doses équivalentes très faibles et faibles. d'E2 délivré par patch transdermique. Des systèmes d'administration transdermique d'E2 sont désormais disponibles pour administrer facilement et de manière fiable les très faibles doses comparables d'E2 sous une forme plus adaptée aux soins de routine des patients. Les directives actuelles recommandent de commencer une dose initiale d'E2 pour l'induction de la puberté (5-12,5 mcg par jour) qui représente environ un dixième à un huitième de la dose adulte (100 mcg par jour) (8). Cependant, ces directives notent qu'il n'est pas établi si divers moyens de fractionnement de la dose de patch (par exemple, administrer un quart de patch pendant la nuit ou quotidiennement ou administrer des patchs entiers pendant 7 à 10 jours par mois) sont équivalents.

L'étude pharmacocinétique de l'E2 transdermique chez les adolescents atteints du syndrome de Turner a montré l'absorption de l'E2 par une cinétique de premier ordre (9). L'état d'équilibre a été atteint environ 9 heures après l'application d'un patch de 37,5 µg et les concentrations sériques ont atteint une moyenne de 52,9 ± 17,8 (ET) pg/ml. Cela démontre une augmentation de l'estradiol plasmatique d'environ 1 pg/ml (3,67 pmol/l) pour chaque 1,0 µg appliqué sur la peau, similaire aux données de la notice chez les adultes. Cela suggérerait qu'une dose initiale de 5 à 10 μg d'E2 transdermique par jour se rapproche de la quantité mensuelle de 133 à 266 μg d'E2 délivrée par le 0,2 à 0,4 mg injections mensuelles de cypionate E2.

Nos données préliminaires appuient cette extrapolation. Chez n = 3 patients atteints du syndrome de Turner combinant une dose transdermique d'E2 de 17,8 ± 2,1 (SD) mcg pendant une moyenne de 14 jours par mois avec un traitement par GH pendant 1,0 an ont montré des augmentations du diamètre du tissu mammaire de 1,8 ± 0,3 cm (c. ), densité minérale osseuse de 0,067 ± 0,06 gm/cm2 dans le rachis lombaire et vitesse de croissance de 5,16 ± 1,37 cm/an. Le nouveau patch VLTE2 (14 mcg) augmente la densité minérale osseuse du rachis lombaire de 2,4 % à 1 an chez les femmes ménopausées (P < 0,001), mais aucun essai n'a été mené chez les enfants (notice).

Nous proposons maintenant d'aller au-delà de la preuve du principe selon lequel l'administration systémique d'E2 à très faible ou faible dose est efficace pour l'application pratique du traitement E2. Notre étude a utilisé le dépôt IM E2 (E2 cyclopentylpropionate, qui est aux deux tiers E2), dont les très faibles doses ont nécessité une pharmacie de préparation pour préparer une solution mère de 1,0 mg/cc. Cela a été utile pour la conformité, mais pas nécessairement précis et certainement pas pratique pour la distribution de routine des ordonnances. Concrètement, nous proposons d'extrapoler à partir de cette expérience avec la voie parentérale aux préparations transdermiques facilement disponibles et hautement acceptables : le patch de 14 mcg porté 10 jours par mois délivre un profil E2 approximativement équivalent à la dose mensuelle de 0,2 mg d'E2 dépôt, et une dose de 25 Le patch mcg porté 10 jours par mois équivaut approximativement à la dose mensuelle de 0,4 mg de dépôt E2 (7).