Transzdermális ösztradiol terápia megkezdése Turner-szindrómában

A GH-terápiával optimális ösztrogénpótlási rend meghatározása napjainkban fontos kérdés a Turner-szindróma kezelésében. Az ösztrogén növekedésre gyakorolt ​​hatása kétfázisú, alacsony dózisoknál serkentő, nagyobb dózisoknál gátló hatású (1). Ezen túlmenően, az ösztrogén formája, módja és időzítése fontos meghatározónak tűnik az ösztrogén növekedésre gyakorolt ​​hatásában (2). A pubertáskori ösztrogénpótló kezelést az USA-ban általában 15 éves korig elhalasztják, hogy a GH-kezelésnek több ideje legyen a hatásra, mivel a standard ösztrogénkezelés gátolja a növekedést (3), részben az epifízis öregedésére és fúziójára gyakorolt ​​közvetlen hatások révén (4, 5), valamint részben azáltal, hogy GH antagonistaként működik (6).

Kísérleti tanulmányaink azt sugallják, hogy az ösztrogén formája és útja az ösztrogén növekedésre gyakorolt ​​hatásának fontos meghatározója (2, 7). Nemrég azt találtuk, hogy nagyon alacsony dózisú parenterális (IM depot) ösztradiol (E2) és rekombináns növekedési hormon (GH) a Turner-szindrómás betegek számára, akik már 12-12,9 évesek. éves korban szignifikánsan nagyobb felnőttkori magasságot produkáltak, mint az orális konjugált ösztrogén standard dózisai ebben a korban (7). Így a természetes ösztrogén (ösztradiol, E2) nagyon alacsony dózisa a szisztémás keringésbe juttatva optimálisnak tűnik a növekedés serkentésére.

Nagyon kevés adat áll rendelkezésre az optimális E2-dózisról az epifízis növekedésének stimulálására, és hogy ez hogyan kapcsolódhat a csont ásványianyag-sűrűségének növeléséhez és a feminizációhoz szükséges optimális dózishoz.

Legutóbbi kísérleti vizsgálatunk 0,2 mg-os depó E2-dózissal kezdődött; a havi adagot ezután 0,2 mg-mal növelték egymást követő 6 hónapos időközönként. A legalacsonyabb dózis (0,2 mg) stimulálta leginkább a magassági sebességet. Azonban nem serkentette olyan megbízhatóan az emlőfejlődést, mint a nagyobb dózisok (≥ 0,4 mg havonta), amelyek szintén növekedést serkentettek, bár kisebb mértékben. Javasoljuk azoknak a kérdéseknek a megoldását, hogy ezek az eltérések az egymást követő nagyobb dózisok változatlanul egymás utáni beadásából vagy az ilyen kis dózisok injekcióval történő beadásának pontatlanságából adódtak-e, valamint összehasonlítani az egyenértékű nagyon alacsony és alacsony dózisok csontsűrűségre gyakorolt ​​hatását. Az E2 transzdermális tapasz segítségével kerül kiszállításra. A transzdermális E2 adagolórendszerek ma már elérhetőek a hasonló, nagyon alacsony dózisú E2 könnyű és megbízható bejuttatására a rutin betegellátásra alkalmasabb formában. A jelenlegi iránymutatások azt javasolják, hogy a pubertás indukálására egy E2 kezdő adagot kezdjenek (5-12,5 mcg naponta), amely a felnőtt adag (napi 100 mikrogramm) körülbelül egytizede-egynyolcada (8). Ezek az iránymutatások azonban megjegyzik, hogy nem állapították meg, hogy a tapasz dózis frakcionálásának különböző módjai (például egy negyed tapasz beadása éjszaka vagy naponta, vagy egész tapasz beadása havonta 7-10 napon keresztül) egyenértékűek-e.

A transzdermális E2 farmakokinetikai vizsgálata Turner-szindrómás tinédzsereknél az E2 felszívódását mutatta ki az elsőrendű kinetika alapján (9). Az egyensúlyi állapot körülbelül 9 órával a 37,5 µg-os tapasz felhelyezése után alakult ki, és a szérumkoncentrációk átlagosan 52,9 ± 17,8 (SD) pg/ml-t értek el. Ez a plazma ösztradiol szintjének körülbelül 1 pg/ml-rel (3,67 pmol/l) történő emelkedését mutatja minden 1,0 µg bőrre felvitt mennyiség után, hasonlóan a felnőtteknél a betegtájékoztatóban szereplő adatokhoz. Ez azt sugallja, hogy a napi 5-10 µg transzdermális E2 kezdő adag megközelíti a 0,2-0,4 E2 havi 133-266 µg mennyiségét. mg havi E2 cipionát injekció.

Előzetes adataink alátámasztják ezt az extrapolációt. Az n = 3 Turner-szindrómás betegeknél, akik átlagosan havi 14 napon át 17,8 ± 2,1 (SD) mikrogramm transzdermális E2-dózist kombináltak GH-kezeléssel 1,0 évig, a mellszövet átmérője 1,8 ± 0,3 cm-rel nőtt (azaz a mell bimbózása) ), a csont ásványi sűrűsége 0,067 ± 0,06 gm/cm2 az ágyéki gerincben, és a magassági sebesség 5,16 ± 1,37 cm/év. Az új VLTE2 (14 mcg) tapasz 2,4%-kal növeli az ágyéki gerinc csontsűrűségét 1 év alatt posztmenopauzás nőknél (P <0,001), de gyermekeken nem végeztek vizsgálatokat (betegtájékoztató).

Most azt javasoljuk, hogy túllépjünk azon elv bizonyításán, hogy a nagyon alacsony vagy alacsony dózisú E2 szisztémás beadása hatékony az E2-kezelés gyakorlati alkalmazásában. Vizsgálatunkban IM depot E2-t (E2 ciklopentilpropionát, ami az E2 kétharmada) használtunk, aminek nagyon alacsony dózisaihoz 1,0 mg/cc törzsoldat elkészítésére volt szükség egy kompaundáló gyógyszertárban. Ez segített a megfelelésben, de nem feltétlenül pontos, és természetesen nem volt kényelmes a receptek rutinszerű kiadásához. Gyakorlatilag azt javasoljuk, hogy ezt a parenterális adagolási tapasztalatot extrapoláljuk a könnyen hozzáférhető és rendkívül elfogadható transzdermális készítményekre: a havi 10 napon keresztül hordott 14 mcg-os tapasz E2-profilja megközelítőleg megegyezik a depó E2 havi 0,2 mg-os adagjával, és 25 A havi 10 napig viselt mcg tapasz megközelítőleg megegyezik az E2 depó 0,4 mg-os havi adagjával (7).