Initiëren van transdermale oestradioltherapie bij het syndroom van Turner

Het bepalen van het oestrogeenvervangingsregime dat optimaal is met GH-therapie is tegenwoordig een belangrijk punt bij de behandeling van het syndroom van Turner. Het oestrogeeneffect op de groei is bifasisch, stimulerend bij lage doses maar remmend bij hogere doses (1). Bovendien lijken de vorm, route en timing van oestrogeen belangrijke bepalende factoren te zijn voor oestrogeeneffecten op de groei (2). Pubertale oestrogeenvervangende behandeling wordt gewoonlijk uitgesteld tot ongeveer 15 jaar in de VS om GH-behandeling meer tijd te geven om te werken omdat standaard oestrogeenbehandeling de groei remt (3), deels door directe effecten op epifysaire senescentie en fusie (4, 5) en gedeeltelijk door op te treden als een GH-antagonist (6).

Onze pilotstudies suggereren dat de vorm en route van oestrogeen belangrijke bepalende factoren zijn voor oestrogeeneffecten op de groei (2, 7). We hebben onlangs ontdekt dat zeer lage doses parenteraal (IM-depot) oestradiol (E2) samen met recombinant groeihormoon (GH) bij patiënten met het syndroom van Turner zo jong als 12-12.9 jaar produceerde een significant grotere volwassen lengte dan standaarddoses oraal geconjugeerd oestrogeen op deze leeftijd (7). Aldus lijken zeer lage doses van het natuurlijke oestrogeen (oestradiol, E2) toegediend in de systemische circulatie optimaal voor groeistimulatie.

Er zijn zeer weinig gegevens beschikbaar over de optimale E2-dosis voor stimulatie van epifysaire groei en hoe dit verband kan houden met de optimale dosering voor opbouw van botmineraaldichtheid en feminisering.

Onze recente pilootstudie begon met een depot E2-dosis van 0,2 mg; de maandelijkse dosis werd vervolgens verhoogd met 0,2 mg met opeenvolgende tussenpozen van 6 maanden. De laagste dosis (0,2 mg) stimuleerde de groeisnelheid het meest. Het stimuleerde echter de ontwikkeling van de borsten niet zo betrouwbaar als de grotere doses (≥ 0,4 mg per maand), die ook groeistimulerend waren, zij het in mindere mate. We stellen voor om vragen op te lossen over de vraag of deze verschillen te wijten waren aan de onveranderlijke sequentiële toediening van achtereenvolgens grotere doses of de onnauwkeurigheid van toediening van dergelijke lage doses door injectie, en ook om de effecten op de botmineraaldichtheid van de equivalente zeer lage en lage doses te vergelijken. van E2 geleverd door transdermale pleister. Er zijn nu transdermale E2-afgiftesystemen beschikbaar voor het gemakkelijk en betrouwbaar afleveren van de vergelijkbare zeer lage doses E2 in een vorm die geschikter is voor routinematige patiëntenzorg. De huidige richtlijnen bevelen aan om een ​​startdosis E2 te starten voor de inductie van de puberteit (5-12,5 mcg per dag), dat is ongeveer een tiende tot een achtste van de dosis voor volwassenen (100 mcg per dag) (8). In deze richtlijnen wordt echter opgemerkt dat niet is vastgesteld of verschillende wijzen van fractionering van de pleisterdosis (bijv. toediening van een kwart pleister 's nachts of dagelijks of toediening van hele pleisters gedurende 7-10 dagen per maand) gelijkwaardig zijn.

Farmacokinetische studie van transdermale E2 bij tieners met het syndroom van Turner toonde absorptie van E2 door eerste orde kinetiek (9). Steady state werd ongeveer 9 uur na het aanbrengen van een 37,5 µg pleister bereikt en de serumconcentraties bereikten een gemiddelde van 52,9 ± 17,8 (SD) pg/ml. Dit toont een stijging van plasma-oestradiol aan met ongeveer 1 pg/ml (3,67 pmol/l) voor elke 1,0 µg die op de huid wordt aangebracht, vergelijkbaar met de gegevens bij de bijsluiter bij volwassenen. Dit zou suggereren dat een startdosering van 5-10 µg transdermale E2 per dag de 133-266 µg maandelijkse hoeveelheid E2 die wordt afgegeven door de 0,2-0,4 µg benadert. mg maandelijkse injecties van E2-cypionaat.

Onze voorlopige gegevens ondersteunen deze extrapolatie. Bij n = 3 patiënten met het syndroom van Turner die een transdermale E2-dosis van 17,8 ± 2,1 (SD) mcg gedurende gemiddeld 14 dagen per maand combineerden met GH-therapie gedurende 1,0 jaar, vertoonden een toename van de diameter van het borstweefsel met 1,8 ± 0,3 cm (d.w.z. ontluikende borsten). ), botmineraaldichtheid van 0,067 ± 0,06 g/cm2 in de lumbale wervelkolom en groeisnelheid van 5,16 ± 1,37 cm/jaar. De nieuwe VLTE2 (14 mcg) pleister verhoogt de botmineraaldichtheid van de lumbale wervelkolom met 2,4% na 1 jaar bij postmenopauzale vrouwen (P <0,001), maar er zijn geen onderzoeken uitgevoerd bij kinderen (bijsluiter).

We stellen nu voor verder te gaan dan het bewijs van het principe dat systemische toediening van zeer lage of lage dosis E2 effectief is voor de praktische toepassing van E2-behandeling. Onze studie gebruikte IM-depot E2 (E2 cyclopentylpropionaat, wat tweederde E2 is), waarvan de zeer lage doses een bereidingsapotheek vereisten om een ​​voorraadoplossing van 1,0 mg/cc te bereiden. Dit was nuttig bij het naleven, maar niet noodzakelijkerwijs nauwkeurig en zeker niet handig voor het routinematig verstrekken van recepten. In de praktijk stellen we voor om vanuit deze ervaring met parenterale middelen te extrapoleren naar de gemakkelijk verkrijgbare en zeer aanvaardbare transdermale preparaten: de 14 mcg pleister die 10 dagen per maand wordt gedragen, levert een E2-profiel op dat ongeveer gelijk is aan de 0,2 mg maandelijkse dosis van depot E2, en een 25 mcg-pleister die 10 dagen per maand wordt gedragen, is ongeveer gelijk aan de maandelijkse dosis van 0,4 mg depot E2 (7).