Iniciando a terapia transdérmica com estradiol na síndrome de Turner

Determinar o regime de reposição de estrogênio que é ideal com a terapia de GH é uma questão importante no tratamento da síndrome de Turner hoje. O efeito do estrogênio no crescimento é bifásico, estimulatório em doses baixas, mas inibitório em doses mais altas (1). Além disso, a forma, a via e o momento do estrogênio parecem ser determinantes importantes dos efeitos do estrogênio no crescimento (2). O tratamento de reposição de estrogênio na puberdade é geralmente adiado até cerca de 15 anos de idade nos EUA para dar ao tratamento com GH mais tempo para agir porque o tratamento padrão com estrogênio inibe o crescimento (3), em parte por efeitos diretos na senescência e fusão epifisária (4, 5) e em parte por atuar como um antagonista do GH (6).

Nossos estudos piloto sugerem que a forma e a via do estrogênio são determinantes importantes dos efeitos do estrogênio no crescimento (2, 7). Recentemente, descobrimos que doses muito baixas de estradiol (E2) parenteral (de depósito IM) juntamente com hormônio de crescimento recombinante (GH) para pacientes com síndrome de Turner de 12 a 12 anos.9 anos de idade produziram uma altura adulta significativamente maior do que as doses padrão de estrogênio conjugado oral nessa idade (7). Assim, doses muito baixas de estrogênio natural (estradiol, E2) administradas na circulação sistêmica parecem ideais para estimulação do crescimento.

Muito poucos dados estão disponíveis sobre a dose ideal de E2 para estimulação do crescimento epifisário e como isso pode se relacionar com a dosagem ideal para acúmulo de densidade mineral óssea e feminização.

Nosso estudo piloto recente começou com uma dose de E2 de depósito de 0,2 mg; a dose mensal foi então aumentada em 0,2 mg em intervalos sucessivos de 6 meses. A menor dose (0,2 mg) estimulou mais a velocidade de crescimento. No entanto, não estimulou o desenvolvimento da mama de forma tão confiável quanto as doses maiores (≥ 0,4 mg mensais), que também estimularam o crescimento, embora em menor grau. Propomos resolver questões sobre se essas disparidades foram devidas à administração sequencial invariável de doses sucessivamente maiores ou à imprecisão da administração de doses tão baixas por injeção, e também comparar os efeitos na densidade mineral óssea das doses equivalentes muito baixas e baixas de E2 administrado por adesivo transdérmico. Os sistemas transdérmicos de entrega de E2 estão agora disponíveis para entrega fácil e confiável de doses muito baixas comparáveis ​​de E2 em uma forma mais adequada para o cuidado rotineiro do paciente. As diretrizes atuais recomendam iniciar uma dose inicial de E2 para a indução da puberdade (5-12,5 mcg por dia) que é cerca de um décimo a um oitavo da dose para adultos (100 mcg por dia) (8). No entanto, essas diretrizes observam que não está estabelecido se vários meios de fracionamento da dose do adesivo (por exemplo, administrar um quarto do adesivo durante a noite ou diariamente ou administrar adesivos inteiros por 7 a 10 dias por mês) são equivalentes.

O estudo farmacocinético de E2 transdérmico em adolescentes com síndrome de Turner mostrou absorção de E2 por cinética de primeira ordem (9). O estado estacionário foi alcançado aproximadamente 9 horas após a aplicação de um adesivo de 37,5 µg, e as concentrações séricas atingiram uma média de 52,9 ± 17,8 (DP) pg/ml. Isso demonstra um aumento no estradiol plasmático de cerca de 1 pg/ml (3,67 pmol/l) para cada 1,0 µg aplicado na pele, semelhante aos dados da bula em adultos. Isso sugeriria que uma dose inicial de 5-10 µg de E2 transdérmico diariamente se aproxima da quantidade mensal de 133-266 µg de E2 fornecida pela dose de 0,2-0,4 mg injeções mensais de cipionato E2.

Nossos dados preliminares suportam essa extrapolação. Em n = 3 pacientes com síndrome de Turner combinando uma dose transdérmica de E2 de 17,8 ± 2,1 (DP) mcg por uma média de 14 dias por mês com terapia de GH por 1,0 ano apresentaram aumentos no diâmetro do tecido mamário de 1,8 ± 0,3 cm (isto é, brotamento mamário ), densidade mineral óssea de 0,067 ± 0,06 gm/cm2 na coluna lombar e velocidade de crescimento de 5,16 ± 1,37 cm/ano. O novo adesivo VLTE2 (14 mcg) aumenta a densidade mineral óssea da coluna lombar em 2,4% em 1 ano em mulheres na pós-menopausa (P <0,001), mas nenhum estudo foi conduzido em crianças (bula).

Propomos agora ir além da prova do princípio de que a administração sistêmica de doses muito baixas ou baixas de E2 é eficaz para a aplicação prática do tratamento de E2. Nosso estudo usou o depósito IM E2 (E2 ciclopentilpropionato, que é dois terços de E2), cujas doses muito baixas exigiram uma farmácia de manipulação para preparar uma solução estoque de 1,0 mg/cc. Isso foi útil para a adesão, mas não necessariamente preciso e certamente não conveniente para a distribuição rotineira de prescrições. Praticamente, propomos extrapolar a partir desta experiência com parenteral para as preparações transdérmicas prontamente disponíveis e altamente aceitáveis: o adesivo de 14 mcg usado por 10 dias por mês fornece um perfil de E2 aproximadamente equivalente à dose mensal de 0,2 mg de E2 de depósito e uma dose de 25 O adesivo mcg usado por 10 dias por mês é aproximadamente equivalente à dose mensal de 0,4 mg de depósito E2 (7).