Påbegyndelse af transdermal østradiolterapi ved Turners syndrom

Bestemmelse af østrogenerstatningsregimen, som er optimal med GH-terapi, er et vigtigt spørgsmål i behandlingen af ​​Turners syndrom i dag. Østrogeneffekten på væksten er bifasisk, stimulerende ved lave doser, men hæmmende ved højere doser (1). Desuden synes formen, ruten og timingen af ​​østrogen at være vigtige determinanter for østrogens virkninger på vækst (2). Pubertal østrogenerstatningsbehandling er sædvanligvis forsinket til omkring 15 års alderen i USA for at give GH-behandling mere tid til at virke, fordi standard østrogenbehandling hæmmer vækst (3), delvist ved direkte effekter på epifyseal ældning og fusion (4, 5) og dels ved at fungere som en GH-antagonist (6).

Vores pilotundersøgelser tyder på, at østrogens form og vej er vigtige determinanter for østrogens virkninger på vækst (2, 7). Vi fandt for nylig, at meget lave doser af parenteral (IM-depot) østradiol (E2) sammen med rekombinant væksthormon (GH) til Turners syndrom-patienter så unge som 12-12,9 års alderen producerede en signifikant større voksenhøjde end standarddoser af oralt konjugeret østrogen i denne alder (7). Meget lave doser af det naturlige østrogen (estradiol, E2) indgivet i det systemiske kredsløb synes således at være optimale til vækststimulering.

Der er meget få data tilgængelige om den optimale E2-dosis til stimulering af epifysevækst, og hvordan dette kan relateres til den optimale dosis til opbygning af knoglemineraltæthed og feminisering.

Vores nylige pilotstudie startede med en depot E2-dosis på 0,2 mg; den månedlige dosis blev derefter øget med 0,2 mg med successive 6-måneders intervaller. Den laveste dosis (0,2 mg) stimulerede højdehastigheden mest. Det stimulerede dog ikke brystudviklingen lige så pålideligt som de større doser (≥ 0,4 mg månedligt), som også var vækststimulerende om end i mindre grad. Vi foreslår at løse spørgsmål om, hvorvidt disse uligheder skyldtes den ufravigelige sekventielle administration af successivt større doser eller unøjagtigheden af ​​levering af sådanne lave doser ved injektion, og også at sammenligne virkningerne på knoglemineraltæthed af de tilsvarende meget lave og lave doser af E2 leveret med depotplaster. Transdermale E2-leveringssystemer er nu tilgængelige til nemt og pålideligt at levere de sammenlignelige meget lave doser af E2 i en form, der er mere egnet til rutinemæssig patientbehandling. De nuværende retningslinjer anbefaler at starte en E2-startdosis til induktion af puberteten (5-12,5 mcg dagligt), som er omkring en tiendedel til en ottendedel af voksendosis (100 mcg dagligt) (8). Disse retningslinjer bemærker dog, at det ikke er fastslået, om forskellige måder til lappedosisfraktionering (f.eks. administration af et kvart plaster natten over eller dagligt eller indgivelse af hele plastre i 7-10 dage pr. måned) er ækvivalente.

Farmakokinetisk undersøgelse af transdermal E2 hos teenagere med Turner syndrom viste absorption af E2 ved førsteordens kinetik (9). Steady state blev opnået ca. 9 timer efter påføring af et 37,5 µg plaster, og serumkoncentrationerne nåede et gennemsnit på 52,9 ± 17,8 (SD) pg/ml. Dette viser en stigning i plasmaøstradiol på ca. 1 pg/ml (3,67 pmol/l) for hver 1,0 µg, der påføres huden, svarende til data i indlægssedlen hos voksne. Dette tyder på, at en startdosis på 5-10 ug transdermal E2 dagligt tilnærmer sig den månedlige mængde E2 på 133-266 µg af 0,2-0,4 mg månedlige injektioner af E2 cypionat.

Vores foreløbige data understøtter denne ekstrapolering. Hos n = 3 patienter med Turner syndrom, der kombinerede en transdermal E2-dosis på 17,8 ± 2,1 (SD) mcg i et gennemsnit på 14 dage om måneden med GH-behandling i 1,0 år, viste stigninger i brystvævsdiameter på 1,8 ± 0,3 cm (dvs. ), knoglemineraltæthed på 0,067 ± 0,06 gm/cm2 i lændehvirvelsøjlen og en højdehastighed på 5,16 ± 1,37 cm/år. Det nye VLTE2 (14 mcg) plaster øger lændehvirvelsøjlens knoglemineraltæthed med 2,4 % efter 1 år hos postmenopausale kvinder (P <0,001), men der er ikke udført forsøg med børn (indlægsseddel).

Vi foreslår nu at gå videre end beviset på princippet om, at systemisk administration af meget lav eller lav dosis E2 er effektiv til den praktiske anvendelse af E2-behandling. Vores undersøgelse brugte IM-depot E2 (E2 cyclopentylpropionat, som er to tredjedele E2), hvis meget lave doser krævede et sammensætningsapotek for at fremstille en stamopløsning på 1,0 mg/cc. Dette var nyttigt med overholdelse, men ikke nødvendigvis nøjagtigt og bestemt ikke praktisk til rutinemæssig udlevering af recepter. Vi foreslår praktisk talt at ekstrapolere fra denne erfaring med parenterale til de let tilgængelige og yderst acceptable transdermale præparater: 14 mcg plaster, som bæres i 10 dage om måneden, leverer en E2-profil, der omtrent svarer til den månedlige dosis på 0,2 mg af depot E2, og en 25 mcg. mcg plaster båret i 10 dage om måneden svarer omtrent til 0,4 mg månedlig dosis af depot E2 (7).