Inicio de la terapia con estradiol transdérmico en el síndrome de Turner

Determinar el régimen de reemplazo de estrógeno que es óptimo con la terapia con GH es un tema importante en el manejo del síndrome de Turner en la actualidad. El efecto de los estrógenos sobre el crecimiento es bifásico, estimulante a dosis bajas pero inhibidor a dosis más altas (1). Además, la forma, la ruta y el momento del estrógeno parecen ser determinantes importantes de los efectos del estrógeno sobre el crecimiento (2). El tratamiento de reemplazo de estrógeno puberal se suele retrasar hasta alrededor de los 15 años de edad en los EE. en parte actuando como antagonista de la GH (6).

Nuestros estudios piloto sugieren que la forma y la ruta del estrógeno son determinantes importantes de los efectos del estrógeno sobre el crecimiento (2, 7). Recientemente descubrimos que dosis muy bajas de estradiol (E2) parenteral (depósito IM) junto con hormona de crecimiento recombinante (GH) para pacientes con síndrome de Turner tan jóvenes como 12-12.9 años de edad produjo una estatura adulta significativamente mayor que las dosis estándar de estrógeno oral conjugado a esta edad (7). Por lo tanto, dosis muy bajas de estrógeno natural (estradiol, E2) administradas en la circulación sistémica parecen óptimas para estimular el crecimiento.

Hay muy pocos datos disponibles sobre la dosis óptima de E2 para la estimulación del crecimiento epifisario y cómo esto puede relacionarse con la dosis óptima para la acumulación de densidad mineral ósea y feminización.

Nuestro reciente estudio piloto comenzó con una dosis E2 de depósito de 0,2 mg; luego se aumentó la dosis mensual en 0,2 mg a intervalos sucesivos de 6 meses. La dosis más baja (0,2 mg) estimuló más la velocidad de altura. Sin embargo, no estimuló el desarrollo mamario de forma tan fiable como las dosis mayores (≥ 0,4 mg mensuales), que también estimularon el crecimiento aunque en menor medida. Proponemos resolver dudas sobre si estas disparidades se debieron a la invariable administración secuencial de dosis sucesivamente mayores o a la inexactitud de la administración de dosis tan bajas por inyección, y también comparar los efectos sobre la densidad mineral ósea de las dosis equivalentes muy bajas y bajas. de E2 entregado por parche transdérmico. Los sistemas de administración transdérmica de E2 ahora están disponibles para administrar de manera fácil y confiable las dosis muy bajas comparables de E2 en una forma más adecuada para la atención de rutina del paciente. Las pautas actuales recomiendan comenzar con una dosis inicial de E2 para la inducción de la pubertad (5-12,5 mcg diarios) que es aproximadamente una décima a una octava parte de la dosis para adultos (100 mcg diarios) (8). Sin embargo, estas pautas señalan que no se ha establecido si varios medios de fraccionamiento de la dosis del parche (p. ej., administrar un cuarto de parche durante la noche o diariamente o administrar parches completos durante 7 a 10 días al mes) son equivalentes.

El estudio farmacocinético de E2 transdérmico en adolescentes con síndrome de Turner mostró la absorción de E2 por cinética de primer orden (9). El estado estacionario se alcanzó aproximadamente 9 horas después de la aplicación de un parche de 37,5 µg y las concentraciones séricas alcanzaron una media de 52,9 ± 17,8 (DE) pg/ml. Esto demuestra un aumento en el estradiol plasmático de aproximadamente 1 pg/ml (3,67 pmol/l) por cada 1,0 µg aplicado a la piel, similar a los datos del prospecto en adultos. Esto sugeriría que una dosis inicial de 5-10 ug transdérmicos de E2 al día se aproxima a la cantidad mensual de 133-266 ug de E2 administrada por el 0,2-0,4 mg de inyecciones mensuales de cipionato E2.

Nuestros datos preliminares apoyan esta extrapolación. En n = 3 pacientes con síndrome de Turner que combinaron una dosis transdérmica de E2 de 17,8 ± 2,1 (SD) mcg durante un promedio de 14 días al mes con terapia de GH durante 1,0 año, se observaron aumentos en el diámetro del tejido mamario de 1,8 ± 0,3 cm (es decir, mamas en ciernes). ), densidad mineral ósea de 0,067 ± 0,06 g/cm2 en columna lumbar y velocidad de crecimiento de 5,16 ± 1,37 cm/año. El nuevo parche VLTE2 (14 mcg) aumenta la densidad mineral ósea de la columna lumbar en un 2,4 % al cabo de 1 año en mujeres posmenopáusicas (P <0,001), pero no se han realizado ensayos en niños (prospecto).

Ahora proponemos ir más allá de la prueba del principio de que la administración sistémica de dosis muy bajas o bajas de E2 es eficaz para la aplicación práctica del tratamiento con E2. Nuestro estudio utilizó E2 de depósito IM (ciclopentilpropionato E2, que es dos tercios de E2), cuyas dosis muy bajas requirieron que una farmacia de preparación de compuestos preparara una solución madre de 1,0 mg/cc. Esto fue útil para el cumplimiento, pero no necesariamente preciso y ciertamente no conveniente para la dispensación rutinaria de recetas. En la práctica, proponemos extrapolar esta experiencia con preparaciones parenterales a las preparaciones transdérmicas fácilmente disponibles y altamente aceptables: el parche de 14 mcg usado durante 10 días al mes brinda un perfil E2 aproximadamente equivalente a la dosis mensual de 0.2 mg de E2 de depósito, y un 25 parche de mcg usado durante 10 días al mes es aproximadamente equivalente a la dosis mensual de 0,4 mg de E2 de depósito (7).