터너 증후군에서 경피 에스트라디올 치료 시작

GH 요법으로 최적인 에스트로겐 대체 요법을 결정하는 것은 오늘날 터너 증후군 관리에서 중요한 문제입니다. 성장에 대한 에스트로겐 효과는 2상이며 저용량에서는 자극적이지만 고용량에서는 억제적입니다(1). 또한, 에스트로겐의 형태, 경로 및 시기는 성장에 대한 에스트로겐 효과의 중요한 결정 요인인 것 같습니다(2). 사춘기 에스트로겐 대체 치료는 표준 에스트로겐 치료가 성장을 억제하기 때문에(3), 부분적으로 골단 노화 및 융합(4, 5)에 직접적인 영향을 미치기 때문에 성장 호르몬 치료에 더 많은 시간을 할애하기 위해 미국에서 약 15세까지 지연됩니다. 부분적으로 GH 길항제(6)로 작용합니다.

우리의 파일럿 연구는 에스트로겐의 형태와 경로가 성장에 대한 에스트로겐 효과의 중요한 결정 요인임을 시사합니다(2, 7). 우리는 최근 12-12.9세의 터너 증후군 환자에게 재조합 성장 호르몬(GH)과 함께 비경구(IM 데포) 에스트라디올(E2)의 매우 낮은 용량을 발견했습니다. 3세는 이 나이에 경구 결합 에스트로겐의 표준 용량보다 훨씬 더 큰 성인 키를 생성했습니다(7). 따라서 체순환에 투여되는 매우 낮은 용량의 천연 에스트로겐(estradiol, E2)은 성장 촉진에 최적인 것으로 보입니다.

골단 성장 자극을 위한 최적의 E2 투여량과 이것이 골밀도 증가 및 여성화를 위한 최적 투여량과 어떻게 관련될 수 있는지에 대한 데이터는 거의 없습니다.

우리의 최근 파일럿 연구는 0.2mg의 데포 E2 용량으로 시작되었습니다. 그런 다음 월 용량을 연속 6개월 간격으로 0.2mg씩 증량했습니다. 가장 낮은 용량(0.2mg)이 높이 속도를 가장 많이 자극했습니다. 그러나 더 많은 용량(월 ≥ 0.4mg)만큼 안정적으로 유방 발달을 자극하지 않았으며, 이는 정도는 적지만 성장을 자극하기도 했습니다. 우리는 이러한 차이가 지속적으로 더 많은 용량을 지속적으로 순차적으로 투여하기 때문인지 또는 그러한 낮은 용량을 주사로 전달하는 부정확성 때문인지에 대한 질문을 해결하고 동등한 매우 낮은 용량과 낮은 용량의 골밀도에 미치는 영향을 비교할 것을 제안합니다. 경피 패치에 의해 전달된 E2의. 경피 E2 전달 시스템은 일상적인 환자 치료에 보다 적합한 형태로 유사한 매우 낮은 용량의 E2를 쉽고 안정적으로 전달하는 데 사용할 수 있습니다. 현재 가이드라인에서는 성인 복용량(매일 100mcg)의 약 1/10에서 1/8인 사춘기 유도를 위한 E2 시작 복용량(매일 5-12.5mcg)을 시작할 것을 권장합니다(8). 그러나 이 가이드라인은 패치 용량 분할의 다양한 방법(예: 4분의 1 패치를 밤새 또는 매일 투여하거나 전체 패치를 한 달에 7-10일 동안 투여)이 동일한지 여부가 확립되지 않았다는 점에 유의합니다.

터너 증후군 청소년에서 경피 E2의 약동학 연구는 1차 동역학에 의해 E2의 흡수를 보여주었다(9). 37.5 μg 패치를 적용한 후 약 9시간 후에 정상 상태에 도달했고 혈청 농도는 평균 52.9 ± 17.8(SD) pg/ml에 도달했습니다. 이것은 성인의 패키지 삽입 데이터와 유사하게 피부에 적용된 1.0µg마다 약 1pg/ml(3.67pmol/l)의 혈장 에스트라디올 증가를 보여줍니다. 이는 매일 5~10ug 경피 E2의 시작 용량이 0.2~0.4 E2 cypionate의 mg 월간 주사.

우리의 예비 데이터는 이 추정을 뒷받침합니다. n = 3 터너 증후군 환자에서 월 평균 14일 동안 17.8 ± 2.1(SD) mcg의 경피 E2 투여량과 1.0년 동안 GH 요법을 결합한 결과 유방 조직 직경이 1.8 ± 0.3 cm 증가한 것으로 나타났습니다(즉, 유방 싹트기). ), 요추의 골밀도는 0.067 ± 0.06 gm/cm2, 신장 속도는 5.16 ± 1.37 cm/년입니다. 새로운 VLTE2(14mcg) 패치는 폐경 후 여성의 요추 골밀도를 1년에 2.4% 증가시켰지만(P<0.001), 어린이에 대한 임상시험은 수행되지 않았습니다(패키지 삽입).

우리는 이제 매우 낮거나 낮은 용량의 E2의 전신 투여가 E2 치료의 실제 적용에 효과적이라는 원칙의 증거를 넘어 움직일 것을 제안합니다. 우리의 연구는 IM 저장소 E2(E2의 2/3인 E2 시클로펜틸프로피오네이트)를 사용했는데, 그 중 매우 낮은 용량은 1.0mg/cc의 원액을 준비하기 위해 배합 약국이 필요했습니다. 이것은 규정 준수에 도움이 되었지만 반드시 정확하지는 않았고 일상적인 처방전 조제에 확실히 편리하지 않았습니다. 실질적으로 우리는 이러한 비경구적 경험에서 쉽게 구할 수 있고 매우 수용 가능한 경피 제제로 추정할 것을 제안합니다. 한 달에 10일 동안 착용하는 14mcg 패치는 데포 E2의 0.2mg 월 복용량과 거의 동일한 E2 프로필을 제공하고 25 한 달에 10일 동안 착용하는 mcg 패치는 데포 E2(7)의 0.4mg 월 복용량과 거의 같습니다.