自己免疫性肺胞タンパク症 (PAP) における全肺洗浄 (WLL)/吸入顆粒球マクロファージコロニー刺激因子 (GM-CSF)
自己免疫性肺胞タンパク症の治療における全肺洗浄とそれに続く吸入サルグラモスチム
調査の概要
詳細な説明
バックグラウンド：
肺胞タンパク症 (PAP) は、肺胞腔内にリポタンパク性物質が蓄積することを特徴とするまれな疾患であり、呼吸不全を引き起こします。 全肺洗浄 (WLL) は、現在の治療オプションですが、患者の 30% でのみ障害の完全な解決を誘導する可能性があります。 PAP の病態生理学に基づいて、患者への rGM-CSF (サルグラモスチム) の投与を扱ったいくつかのパイロット研究がまたはエアロゾル化が実行され、希望の結果が得られました。目的。 PAP 患者における WLL/吸入 GM-CSF と WLL 単独の組み合わせの優位性を評価する非盲検研究で、並行群ごとに無作為化され、以前の治療に従って層別化された実験を設計しました。 この研究には、側面の観察セクションも含まれています。 主な有効性の目的は、治療を受けたすべての患者における肺病変の完全な解消です。 この研究には、いくつかの副次的な有効性の目的も含まれています。疾患の再発の回避、呼吸器感染の回避、疾患の転帰を予測するバイオマーカーの調査、PAP の根底にある病態生理学に対する治療の効果です。
方法:
登録基準に一致する PAP 患者は研究に参加します。 1) 最初の WLL が必要な場合、WLL (第 1 レベルの対照群) または WLL/その後に吸入 GM-CSF を受けるように無作為に割り付けられます。治療群）。 ２）２回目のＷＬＬを必要とするＰＡＰ患者：ａ）第１レベル対照群の被験者は、ＷＬＬ単独（第２レベル対照群）またはＷＬＬ／ＧＭ－ＣＳＦ（第２レベル治療群）を受けるように無作為化される。 b) 第 1 レベルの治療群には、WLL/GM-CSF が投与されます (第 1 レベルの再治療群)。 3) 3回目のWLLを必要とするPAP患者は、WLL/GM-CSFを受ける(2回目の再治療群)。 ４）追加のＷＬＬを必要としないが、肺の異常が持続するＰＡＰ患者は、吸入ＧＭ－ＣＳＦのコースを受ける（残存疾患治療群）。 予定された時間に、PAP患者は、アンケート、呼吸機能検査、CT補助肺充血スコア、重症度スコア、生活の質、臨床化学によって評価されます。
予期された結果：
我々は、PAP 患者に最適な治療スケジュールを特定する予定です。 治療の最適な順序 (すなわち、WLL + 短期吸入 GM-CSF または WLL + 短期および長期吸入 GM-CSF) および再発の場合の最適な治療を特定することができます。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
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PV
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Pavia、PV、イタリア、27100
- Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- 最初のステップ: 自己免疫 PAP 被験者のみが含まれます
2 番目のステップ (WLL の資格):
- 持続性または進行性の呼吸不全の存在 (安静時の PaO2 < 60 mm Hg)
- 安静時の呼吸不全はないが、労作の証拠
- 修正されたブルースのプロトコルを使用した脱飽和 < 90% または > 5 パーセンテージ ポイント (5)
- WLL を禁忌とする条件の慎重な評価 (下記参照)
- 手順の費用対効果と標準的なインフォームドコンセントの署名について患者と話し合う。 ポイント a) および b) は、自発的な改善または解決を避けるために、3 か月の期間にわたって評価されます。
(前者は、ポイント b に該当するケースの 10% で発生します): しきい値付近で飽和値が変動する場合、値が安定するまで手順が遅れます。後者は、私たちのシリーズの 2/51 の自己免疫 PAP 患者で発生し、診断から最初の 2 か月以内に完全な解決が発生しました。)
- 第 3 ステップ (研究への適格性): このステップは、基本的に GM-CSF 吸入を禁忌とする条件の存在の評価と、患者から得られたアドホック インフォームド コンセントによって達成されます。
除外基準:
- 既存の呼吸不全（肺気腫や線維症など）に関連する慢性肺疾患
- 慢性心不全または虚血性心疾患
- 活動性肺塞栓症
- 進行がん
- その他の重度の代謝状態
- 二次 PAP
- あらゆる種類の薬剤のエアロゾル送達中の重度で説明のつかない副作用の以前の経験
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：GM-CSFグループ
スケジュールされたベースライン WLL: すべての参加者は、ベースライン (0 か月目) にスケジュールされた双方向 WLL を受け取ります。 GM-CSF 導入治療: すべての参加者は吸入 GM-CSF を受けます (1 日あたり 250 μg、隔週 7 日間連続、予定されたベースライン WLL の 1 週間後から 12 週間)。 休薬期間：すべての参加者は、GM-CSF 導入治療直後の 4 週間は吸入 GM-CSF 治療を受けません。 GM-CSF維持治療：すべての参加者は吸入GM-CSFを受ける（予定されたベースラインWLLの17週間後から6か月間、連続14日間の各期間の1日目と3日目に毎日250μg）。 予定外のレスキュー WLL: aPAP 肺疾患の進行を経験している参加者 (呼吸不全を引き起こす疾患の進行と定義されます (安静時 PaO2 <60 mmHg、安静時 PaO2 > 60 mmHg、かつ安静時不飽和度 <90%、または SpO2 の 5% 低下)運動テスト中はそれ以上）、予定外のレスキュー WLL が受信されます。 |
予定された二国間 WLL
吸入GM-CSF
他の名前：
予定外の双方向 WLL
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他の：対照群
スケジュールされたベースライン WLL: すべての参加者は、ベースライン (0 か月目) にスケジュールされた双方向 WLL を受け取ります。 予定外レスキュー WLL：aPAP 肺疾患の進行（呼吸不全を引き起こす疾患の進行と定義（安静時 PaO2 が 60 mmHg 未満または 60 mmHg を超え、安静時の不飽和度が 90% 未満または SpO2 の 5% 低下によって定義））を経験している参加者。運動テスト中はさらに多くなります）予定外のレスキュー WLL が受信されます。 |
予定された二国間 WLL
予定外の双方向 WLL
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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WLLを救出する時が来た
時間枠：30ヶ月
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予定されたベースライン WLL (研究月 0) と予定外のレスキュー WLL の最初の投与 (研究月 0 後の 30 か月間) の間の時間 (月単位)
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30ヶ月
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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レスキュー WLL を必要とする患者の数
時間枠：30ヶ月
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研究月0での計画ベースラインWLL療法の投与直後の30か月間に予定外のレスキューWLLを必要とする患者の数。
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30ヶ月
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平均酸素分圧 (PaO2) のグループ間差
時間枠：30ヶ月
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一次分析：予定されたベースライン WLL 後の各研究来院時の平均 PaO2 の群間差を、ベースライン値、性別、年齢、各回のリスクのある患者数で調整した後、反復測定分散分析 (ANOVA) を使用して評価しました。点。 二次分析：最終観察繰越法による欠損データの補完後の各来院時の平均PaO2の群間差。 一次分析と二次分析の両方で、PaO2 は動脈血ガス処置のために測定された検査値から決定されます。 |
30ヶ月
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平均肺胞動脈酸素濃度差のグループ間差 (A-aDO2)
時間枠：30ヶ月
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一次分析：予定されたベースライン WLL 後の各研究来院時の平均 A-aDO2 の群間差を、ベースライン値、性別、年齢、リスクのある患者数で調整した後、反復測定分散分析 (ANOVA) を使用して評価しました。各時点。 二次分析：最終値繰越法による欠損データの補完後の各訪問時の平均 A-aDO2 のグループ間差。 一次分析と二次分析の両方で、A-aDO2 は、動脈血液ガス検査時の動脈血液ガス、周囲大気圧、および吸入酸素の割合について測定された検査値から計算されます。 |
30ヶ月
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一酸化炭素（DLCO）の肺の平均拡散能力のグループ間差
時間枠：30ヶ月
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一次分析: 予定されたベースライン WLL 後の各研究来院時の平均 DLCO の群間差を、ベースライン値、性別、年齢、各時点でのリスクのある患者数を調整した後、反復測定分散分析 (ANOVA) を使用して評価しました。点。 二次分析：最終観察繰越法による欠損データの補完後の各訪問における平均DLCOの群間差。 一次分析と二次分析の両方で、DLCO は肺機能検査から決定されます。 |
30ヶ月
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平均肺活量 (VC) のグループ間差
時間枠：30ヶ月
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一次分析: 予定されたベースライン WLL 後の各研究来院時の平均 VC の群間差を、ベースライン値、性別、年齢、各時点でのリスクのある患者数を調整した後、反復測定分散分析 (ANOVA) を使用して評価しました。点。 二次分析：最後の観察繰越法による欠損データの補完後の各訪問における平均VCの群間差。 一次分析と二次分析の両方で、VC は肺機能検査から決定されます。 |
30ヶ月
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平均胸部コンピュータ断層撮影法によるすりガラス混濁（GGO）スコアのグループ間差
時間枠：30ヶ月
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一次分析: 予定されたベースライン WLL 後の各研究来院時の GGO スコア中央値の群間差を、ベースライン値、性別、年齢、およびそれぞれのリスクのある患者数で調整した後、反復測定分散分析 (ANOVA) を使用して評価しました。時点。 二次分析: 最終観察繰越法による欠損データの補完後の各訪問時の GGO スコア中央値のグループ間差。 一次分析と二次分析の両方で、肺疾患の重症度は、影響を受けるセグメントの数を決定することによって計算されました。 次のスケールが使用されました。 グレード 1 = 1 セグメントが影響を受ける グレード 2 = 2 ～ 5 セグメントが影響を受ける グレード 3 = 6 ～ 9 セグメントが影響を受ける グレード 4 = 10 ～ 14 セグメントが影響を受ける グレード 5 = > 14 セグメントが影響を受ける |
30ヶ月
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血清癌胎児性抗原 (CEA) レベル中央値のグループ間差
時間枠：30ヶ月
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一次分析：予定されたベースライン WLL 後の各研究来院時の血清 CEA レベル中央値の群間差を、ベースライン値、性別、年齢、およびリスクのある患者数を調整した後、反復測定分散分析（ANOVA）を使用して評価しました。各時点。 二次分析：最終観察繰越法による欠損データの補完後の各来院時の血清CEAレベルの群間差。 一次分析と二次分析の両方で、血清 CEA レベルを酵素結合免疫吸着検定法 (ELISA) によって測定しました。 |
30ヶ月
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平均血清クレブス・フォン・ルングレン 6 抗原 (KL-6) レベルのグループ間差
時間枠：30ヶ月
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一次分析：予定されたベースライン WLL 後の各研究来院時の血清 KL-6 レベル中央値の群間差を、ベースライン値、性別、年齢、および患者数を調整した後、反復測定分散分析 (ANOVA) を使用して評価しました。各時点でのリスク。 二次分析：最終観察繰越法による欠損データの補完後の各来院時の血清KL-6レベルの群間差。 一次分析と二次分析の両方で、血清 KL-6 レベルを酵素結合免疫吸着検定法 (ELISA) によって測定しました。 |
30ヶ月
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平均血清サイトケラチン 19 フラグメント (Cyfra21.1) レベルのグループ間差
時間枠：30ヶ月
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一次分析：予定されたベースライン WLL 後の各研究来院時の平均血清 Cyfra21.1 レベルの群間差を、ベースライン値、性別、年齢、および患者数を調整した後、反復測定分散分析 (ANOVA) を使用して評価しました。各時点でのリスク。 二次分析：最終観察繰越法による欠損データの補完後の各来院時の血清Cyfra21.1レベルの群間差。 一次分析と二次分析の両方で、血清 Cyfra21.1 レベルを酵素結合免疫吸着検定法 (ELISA) によって測定しました。 |
30ヶ月
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血清GM-CSF自己抗体（GMAb）レベル中央値の群間差
時間枠：30ヶ月
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分析方法：最終観察繰越法による欠損データの補完後の各来院時の血清GMAbレベルの群間差。 血清 GMAb レベルは、酵素結合免疫吸着検定法 (ELISA) によって測定されました。 |
30ヶ月
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平均白血球数（WBC）のグループ間差
時間枠：30ヶ月
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分析方法：最終観察繰越法による欠損データの補完後の各来院時の白血球数の群間差。 WBC 数は全血球計算によって測定されました。 |
30ヶ月
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平均血小板数のグループ間差
時間枠：30ヶ月
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分析方法：最終観察繰越法による欠損データの補完後の各来院時の血小板数の群間差。 血小板数は全血球計算によって測定されました。 |
30ヶ月
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36 項目の短形式調査 (SF-36) 一般健康スコアの平均におけるグループ間の差
時間枠：30ヶ月
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一次分析: 予定されたベースライン WLL 後の各研究来院時の平均 SF-36 一般健康スコアの群間差を、ベースライン値、性別、年齢、および患者数を調整した後、反復測定分散分析 (ANOVA) を使用して評価しました。それぞれの時点で危険にさらされています。 二次分析：最後の観察繰越法による欠損データの補完後の各訪問時のSF-36一般健康スコアのグループ間差。 SF-36 一般健康スコアは、RAND 36 項目健康調査から決定されました。 SF-36 アンケートの採点は 2 段階のプロセスです。 まず、事前にコード化された数値がスコアリング キーごとに再コード化されます。 すべての項目は 0 ～ 100 のスケールでスコア付けされ、スコアが高いほど健康状態がより良好であると定義されます。 スコアは、達成可能な合計スコアのパーセンテージを表します。 ステップ 2 では、質問 1、33、34、35、および 36 の平均スコアから一般的な健康状態が決定されます。 |
30ヶ月
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Francesca Mariani, MD、Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Trapnell BC, Inoue Y, Bonella F, Morgan C, Jouneau S, Bendstrup E, Campo I, Papiris SA, Yamaguchi E, Cetinkaya E, Ilkovich MM, Kramer MR, Veltkamp M, Kreuter M, Baba T, Ganslandt C, Tarnow I, Waterer G, Jouhikainen T; IMPALA Trial Investigators. Inhaled Molgramostim Therapy in Autoimmune Pulmonary Alveolar Proteinosis. N Engl J Med. 2020 Oct 22;383(17):1635-1644. doi: 10.1056/NEJMoa1913590. Epub 2020 Sep 7.
- Trapnell BC, Whitsett JA, Nakata K. Pulmonary alveolar proteinosis. N Engl J Med. 2003 Dec 25;349(26):2527-39. doi: 10.1056/NEJMra023226. No abstract available.
- Beccaria M, Luisetti M, Rodi G, Corsico A, Zoia MC, Colato S, Pochetti P, Braschi A, Pozzi E, Cerveri I. Long-term durable benefit after whole lung lavage in pulmonary alveolar proteinosis. Eur Respir J. 2004 Apr;23(4):526-31. doi: 10.1183/09031936.04.00102704.
- Wylam ME, Ten R, Prakash UB, Nadrous HF, Clawson ML, Anderson PM. Aerosol granulocyte-macrophage colony-stimulating factor for pulmonary alveolar proteinosis. Eur Respir J. 2006 Mar;27(3):585-93. doi: 10.1183/09031936.06.00058305.
- Tazawa R, Ueda T, Abe M, Tatsumi K, Eda R, Kondoh S, Morimoto K, Tanaka T, Yamaguchi E, Takahashi A, Oda M, Ishii H, Izumi S, Sugiyama H, Nakagawa A, Tomii K, Suzuki M, Konno S, Ohkouchi S, Tode N, Handa T, Hirai T, Inoue Y, Arai T, Asakawa K, Sakagami T, Hashimoto A, Tanaka T, Takada T, Mikami A, Kitamura N, Nakata K. Inhaled GM-CSF for Pulmonary Alveolar Proteinosis. N Engl J Med. 2019 Sep 5;381(10):923-932. doi: 10.1056/NEJMoa1816216.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (推定)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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