Výplach celých plic (WLL)/faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů (GM-CSF) u autoimunitní plicní alveolární proteinózy (PAP)
Výplach celých plic následovaný inhalačním sargramostimem v léčbě autoimunitní plicní alveolární proteinózy
Přehled studie
Postavení
Intervence / Léčba
Detailní popis
Pozadí:
Plicní alveolární proteinóza (PAP) je vzácné onemocnění charakterizované akumulací lipoproteinového materiálu v alveolárních prostorech, což vede k respiračnímu selhání. Současnou terapeutickou možností je výplach celých plic (WLL), který však může navodit úplné vymizení poruchy pouze u 30 % pacientů. Na základě patofyziologie PAP bylo několik pilotních studií zabývajících se podáváním rGM-CSF (Sargramostim) pacientům buď s.c. nebo aerosolizované byly provedeny s nadějnými výsledky.Cíle. Navrhli jsme experimentální, randomizovanou do paralelních skupin, stratifikovanou podle předchozí léčby, otevřenou studii zaměřenou na hodnocení nadřazenosti kombinace WLL/inhalační GM-CSF oproti samotné WLL u pacientů s PAP. Součástí studie je i vedlejší, pozorovací část. Primárním cílem účinnosti je úplné vyřešení plicního postižení u všech léčených pacientů. Studie také zahrnuje některé sekundární cíle účinnosti: zamezení recidivy onemocnění, vyhnutí se respiračním infekcím, zkoumání biomarkerů predikujících výsledek onemocnění, vliv léčby na základní patofyziologii PAP.
Metody:
Do studie vstoupí pacienti s PAP, kteří splňují kritéria pro zařazení. 1) Pokud vyžadují první WLL, budou randomizováni k podání WLL (kontrolní skupina 1. úrovně) nebo WLL/ následované inhalačním GM-CSF, podle akutního (12 týdnů) následovaného udržovacím (6 měsíců) schématem (1. úroveň léčená skupina). 2) Pacienti s PAP vyžadující druhou WLL: a) subjekty 1. úrovně kontrolní skupiny budou randomizovány tak, aby dostávaly samotnou WLL (kontrolní skupina 2. úrovně) nebo WLL/GM-CSF (léčená skupina 2. úrovně); b) léčená skupina 1. úrovně obdrží WLL/GM-CSF (přeléčená skupina 1. úrovně). 3) Pacienti s PAP vyžadující 3. WLL dostanou WLL/GM-CSF (přeléčená skupina 2. úrovně). 4) Pacienti s PAP, kteří nevyžadují další WLL, ale s přetrvávajícími plicními abnormalitami, dostanou inhalační GM-CSF (skupina léčená reziduálním onemocněním). V plánovaném čase budou pacienti s PAP hodnoceni pomocí dotazníku, testování respiračních funkcí, skóre profuze plic s pomocí CT, skóre závažnosti, formy kvality života, klinické chemie.
Očekávané výsledky:
Plánujeme určit nejlepší léčebné schéma pro pacienty s PAP. Budeme schopni identifikovat optimální sekvenci léčby (tj. WLL + krátkodobě inhalovaný GM-CSF nebo WLL + krátkodobě a dlouhodobě inhalovaný GM-CSF) a optimální léčbu v případě recidivy.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 2
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
PV
-
Pavia, PV, Itálie, 27100
- Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení:
- První krok: budou zahrnuti pouze autoimunitní pacienti s PAP
Druhý krok (způsobilost pro WLL):
- přítomnost přetrvávajícího nebo progresivního respiračního selhání (PaO2 v klidu < 60 mm Hg)
- nepřítomnost respiračního selhání v klidu, ale důkaz pro námahu
- desaturace < 90 % nebo > 5 procentních bodů pomocí upraveného Bruceova protokolu (5)
- pečlivé vyhodnocení podmínek kontraindikujících WLL (viz níže)
- diskuse s pacientem o hospodárnosti výkonu a podpis standardního informovaného souhlasu. Body a) ab) budou hodnoceny po dobu 3 měsíců, aby se zabránilo spontánnímu zlepšení nebo vyřešení.
(První nastane v 10 % případů spadajících pod bod b): v případě kolísání hodnot saturace kolem prahové hodnoty bude postup odložen, dokud nebudou hodnoty stabilní; k tomu druhému došlo u 2/51 pacientů s autoimunitní PAP z naší série a úplné vymizení nastalo během prvních 2 měsíců od diagnózy.)
- Třetí krok (způsobilost pro studii): tento krok bude proveden v podstatě vyhodnocením přítomnosti stavů kontraindikujících inhalaci GM-CSF a na základě informovaného souhlasu ad hoc získaného od pacienta.
Kritéria vyloučení:
- chronické plicní onemocnění spojené s již existujícím respiračním selháním (jako je plicní emfyzém nebo fibróza)
- chronické srdeční selhání nebo ischemická choroba srdeční
- aktivní plicní embolie
- progresivní rakovina
- jiné těžké metabolické stavy
- sekundární PAP
- předchozí zkušenost se závažnými a nevysvětlitelnými vedlejšími účinky při aerosolovém dodávání jakýchkoliv druhů látek
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: GM-CSF Group
Plánovaná základní WLL: Všichni účastníci obdrží plánovanou bilaterální WLL na základní úrovni (měsíc 0). Indukční léčba GM-CSF: Všichni účastníci dostanou inhalovaný GM-CSF (250 mcg denně, 7 po sobě jdoucích dnů každý druhý týden po dobu 12 týdnů počínaje 1 týdnem po plánované výchozí WLL). Období vymývání: Všichni účastníci nebudou dostávat inhalační léčbu GM-CSF po dobu 4 týdnů bezprostředně po indukční léčbě GM-CSF. Udržovací léčba GM-CSF: Všichni účastníci dostanou inhalovaný GM-CSF (250 mcg denně ve dnech 1 a 3 každého po sobě jdoucího 14denního období po dobu 6 měsíců počínaje 17 týdny po plánované výchozí WLL). Neplánovaná záchranná WLL: Každý účastník, u kterého dojde k progresi onemocnění plic aPAP (definované jako progrese onemocnění vedoucí k respiračnímu selhání (PaO2 v klidu <60 mmHg PaO2 > 60 mmHg v klidu A desaturace <90 % v klidu NEBO pokles SpO2 o 5 %) nebo více během zátěžového testování) obdrží neplánovanou záchrannou WLL. |
Plánovaná bilaterální WLL
Inhaloval GM-CSF
Ostatní jména:
Neplánovaná bilaterální WLL
|
|
Jiný: Kontrolní skupina
Plánovaná základní WLL: Všichni účastníci obdrží plánovanou bilaterální WLL na základní úrovni (měsíc 0). Neplánovaná záchranná WLL: Každý účastník trpící progresí plicního onemocnění aPAP (definovaného jako progrese onemocnění vedoucí k respiračnímu selhání (definovaného klidovým PaO2 < 60 mmHg nebo > 60 mmHg a desaturací < 90 % v klidu nebo poklesem SpO2 o 5 % resp. více během zátěžového testování) obdrží neplánovanou záchranu WLL. |
Plánovaná bilaterální WLL
Neplánovaná bilaterální WLL
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Čas na záchranu WLL
Časové okno: 30 měsíců
|
Doba (v měsících) mezi plánovanou výchozí hodnotou WLL (v měsíci studie 0) a prvním podáním neplánované záchranné WLL (během 30 měsíců po měsíci studie 0)
|
30 měsíců
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Počet pacientů vyžadujících záchrannou WLL
Časové okno: 30 měsíců
|
Počet pacientů vyžadujících neplánovanou záchrannou WLL během 30 měsíců bezprostředně po podání plánované základní terapie WLL v 0. měsíci studie.
|
30 měsíců
|
|
Rozdíl středního parciálního tlaku kyslíku mezi skupinami (PaO2)
Časové okno: 30 měsíců
|
Primární analýza: Rozdíl mezi skupinami v průměrném PaO2 při každé návštěvě studie po plánované výchozí hodnotě WLL byl vyhodnocen pomocí analýzy rozptylu opakovaných měření (ANOVA) po úpravě na výchozí hodnoty, pohlaví, věk a počet pacientů v riziku v každém okamžiku směřovat. Sekundární analýza: Rozdíl mezi skupinami v průměrném PaO2 při každé návštěvě po imputaci chybějících dat metodou přeneseného posledního pozorování. Pro primární i sekundární analýzu se PaO2 stanoví z laboratorních hodnot naměřených pro proceduru arteriálního krevního plynu. |
30 měsíců
|
|
Rozdíl mezi skupinami v průměrném alveolárně-arteriálním rozdílu v koncentraci kyslíku (A-aDO2)
Časové okno: 30 měsíců
|
Primární analýza: Rozdíl mezi skupinami v průměrné hodnotě A-aDO2 při každé návštěvě studie po plánované výchozí hodnotě WLL byl vyhodnocen pomocí analýzy rozptylu opakovaných měření (ANOVA) po úpravě na výchozí hodnoty, pohlaví, věk a počet pacientů v riziku při každý časový bod. Sekundární analýza: Rozdíl mezi skupinami v průměru A-aD02 při každé návštěvě po imputaci chybějících dat metodou přenesení poslední hodnoty. Pro primární i sekundární analýzu se A-aDO2 vypočítá z laboratorních hodnot naměřených pro arteriální krevní plyn, tlak okolní atmosféry a podíl vdechovaného kyslíku v době procedury arteriálního krevního plynu. |
30 měsíců
|
|
Meziskupinový rozdíl ve střední difúzní kapacitě plic pro oxid uhelnatý (DLCO)
Časové okno: 30 měsíců
|
Primární analýza: Rozdíl mezi skupinami v průměrném DLCO při každé návštěvě studie po plánované výchozí hodnotě WLL byl hodnocen pomocí analýzy rozptylu opakovaných měření (ANOVA) po úpravě na výchozí hodnoty, pohlaví, věk a počet pacientů v riziku v každém okamžiku směřovat. Sekundární analýza: Rozdíl mezi skupinami v průměrném DLCO při každé návštěvě po imputaci chybějících dat metodou přeneseného posledního pozorování. Pro primární i sekundární analýzu se DLCO stanoví z plicních funkčních testů. |
30 měsíců
|
|
Rozdíl mezi skupinami ve střední vitální kapacitě (VC)
Časové okno: 30 měsíců
|
Primární analýza: Rozdíl mezi skupinami v průměrné VC při každé návštěvě studie po plánované výchozí hodnotě WLL byl hodnocen pomocí analýzy rozptylu opakovaných měření (ANOVA) po úpravě na výchozí hodnoty, pohlaví, věk a počet pacientů v riziku v každém okamžiku směřovat. Sekundární analýza: Rozdíl mezi skupinami v průměrné VC při každé návštěvě po imputaci chybějících dat metodou přeneseného posledního pozorování. Pro primární i sekundární analýzu se VC stanoví z plicních funkčních testů. |
30 měsíců
|
|
Rozdíl mezi skupinami v průměrném skóre počítačové tomografie zakaleného skla (GGO)
Časové okno: 30 měsíců
|
Primární analýza: Rozdíl mezi skupinami v mediánu skóre GGO při každé návštěvě studie po plánované výchozí hodnotě WLL byl vyhodnocen pomocí analýzy rozptylu opakovaných měření (ANOVA) po úpravě na výchozí hodnoty, pohlaví, věk a počet rizikových pacientů v každé z nich. časový bod. Sekundární analýza: Rozdíl mezi skupinami v mediánu skóre GGO při každé návštěvě po imputaci chybějících dat metodou přeneseného posledního pozorování. Pro primární i sekundární analýzu byl vypočítán stupeň závažnosti plicního onemocnění stanovením počtu postižených segmentů. Bylo použito následující měřítko: Stupeň 1 = postižený 1 segment Stupeň 2 = 2 - 5 postižených segmentů Stupeň 3 = 6 - 9 postižených segmentů Stupeň 4 = 10 - 14 postižených segmentů Stupeň 5 = > 14 postižených segmentů |
30 měsíců
|
|
Rozdíl mezi skupinami ve středních hladinách sérového karcinoembryonálního antigenu (CEA)
Časové okno: 30 měsíců
|
Primární analýza: Rozdíl mezi skupinami v mediánu sérových hladin CEA při každé návštěvě studie po plánované výchozí hodnotě WLL byl hodnocen pomocí analýzy rozptylu opakovaných měření (ANOVA) po úpravě na výchozí hodnoty, pohlaví, věk a počet rizikových pacientů při každý časový bod. Sekundární analýza: Rozdíl mezi skupinami v hladinách CEA v séru při každé návštěvě po imputaci chybějících dat metodou přeneseného posledního pozorování. Pro primární i sekundární analýzu byly hladiny CEA v séru stanoveny pomocí enzymatické imunoanalýzy (ELISA). |
30 měsíců
|
|
Rozdíl mezi skupinami v průměrných hladinách Krebs Von-Lungren 6 antigenu (KL-6) v séru
Časové okno: 30 měsíců
|
Primární analýza: Rozdíl mezi skupinami v mediánu sérových hladin KL-6 při každé návštěvě studie po plánované výchozí hodnotě WLL byl hodnocen pomocí analýzy rozptylu opakovaných měření (ANOVA) po úpravě na výchozí hodnoty, pohlaví, věk a počet pacientů v riziko v každém časovém bodě. Sekundární analýza: Rozdíl mezi skupinami v hladinách KL-6 v séru při každé návštěvě po imputaci chybějících dat metodou přeneseného posledního pozorování. Pro primární i sekundární analýzu byly hladiny KL-6 v séru stanoveny pomocí enzymatického imunosorbentního testu (ELISA). |
30 měsíců
|
|
Rozdíl mezi skupinami ve středních hladinách sérového fragmentu cytokeratinu-19 (Cyfra21.1)
Časové okno: 30 měsíců
|
Primární analýza: Rozdíl mezi skupinami v průměrných hladinách Cyfra21.1 v séru při každé návštěvě studie po plánované výchozí hodnotě WLL byl hodnocen pomocí analýzy rozptylu opakovaných měření (ANOVA) po úpravě na výchozí hodnoty, pohlaví, věk a počet pacientů v riziko v každém časovém bodě. Sekundární analýza: Rozdíl mezi skupinami v hladinách Cyfra21.1 v séru při každé návštěvě po imputaci chybějících dat metodou přeneseného posledního pozorování. Pro primární i sekundární analýzu byly hladiny Cyfra21.1 v séru stanoveny pomocí enzymatického imunosorbentního testu (ELISA). |
30 měsíců
|
|
Rozdíl mezi skupinami ve středních hladinách sérových autoprotilátek GM-CSF (GMAb)
Časové okno: 30 měsíců
|
Metoda analýzy: Rozdíl mezi skupinami v hladinách GMAb v séru při každé návštěvě po imputaci chybějících dat metodou přeneseného posledního pozorování. Hladiny GMAb v séru byly stanoveny pomocí enzymatického imunosorbentního testu (ELISA). |
30 měsíců
|
|
Meziskupinový rozdíl v průměrném počtu bílých krvinek (WBC).
Časové okno: 30 měsíců
|
Metoda analýzy: Rozdíl mezi skupinami v počtu WBC při každé návštěvě po imputaci chybějících dat metodou přeneseného posledního pozorování. Počet bílých krvinek byl stanoven pomocí kompletního krevního obrazu. |
30 měsíců
|
|
Rozdíl mezi skupinami v průměrném počtu krevních destiček
Časové okno: 30 měsíců
|
Metoda analýzy: Rozdíl mezi skupinami v počtu krevních destiček při každé návštěvě po imputaci chybějících dat metodou přeneseného posledního pozorování. Počet krevních destiček byl stanoven pomocí kompletního krevního obrazu. |
30 měsíců
|
|
Rozdíl mezi skupinami v průměrném 36-položkovém krátkém formulářovém průzkumu (SF-36) Obecné zdravotní skóre
Časové okno: 30 měsíců
|
Primární analýza: Rozdíl mezi skupinami v průměrném celkovém zdravotním skóre SF-36 při každé návštěvě studie po plánované výchozí hodnotě WLL byl hodnocen pomocí analýzy rozptylu opakovaných měření (ANOVA) po úpravě na výchozí hodnoty, pohlaví, věk a počet pacientů. v každém časovém bodě. Sekundární analýza: Rozdíl mezi skupinami v celkovém zdravotním skóre SF-36 při každé návštěvě po imputaci chybějících údajů metodou přeneseného posledního pozorování. Celkové zdravotní skóre SF-36 bylo stanoveno z průzkumu RAND 36-Item Health Survey. Bodování dotazníku SF-36 je dvoustupňový proces. Nejprve se pomocí bodovacího klíče překódují předem zakódované číselné hodnoty. Všechny položky jsou hodnoceny na stupnici od 0 do 100, takže vysoké skóre definuje příznivější zdravotní stav. Skóre představuje procento celkového možného dosaženého skóre. V kroku 2 je obecný zdravotní stav určen z průměrného skóre pro otázky 1, 33, 34, 35 a 36. |
30 měsíců
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Francesca Mariani, MD, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo
Publikace a užitečné odkazy
Obecné publikace
- Trapnell BC, Inoue Y, Bonella F, Morgan C, Jouneau S, Bendstrup E, Campo I, Papiris SA, Yamaguchi E, Cetinkaya E, Ilkovich MM, Kramer MR, Veltkamp M, Kreuter M, Baba T, Ganslandt C, Tarnow I, Waterer G, Jouhikainen T; IMPALA Trial Investigators. Inhaled Molgramostim Therapy in Autoimmune Pulmonary Alveolar Proteinosis. N Engl J Med. 2020 Oct 22;383(17):1635-1644. doi: 10.1056/NEJMoa1913590. Epub 2020 Sep 7.
- Trapnell BC, Whitsett JA, Nakata K. Pulmonary alveolar proteinosis. N Engl J Med. 2003 Dec 25;349(26):2527-39. doi: 10.1056/NEJMra023226. No abstract available.
- Beccaria M, Luisetti M, Rodi G, Corsico A, Zoia MC, Colato S, Pochetti P, Braschi A, Pozzi E, Cerveri I. Long-term durable benefit after whole lung lavage in pulmonary alveolar proteinosis. Eur Respir J. 2004 Apr;23(4):526-31. doi: 10.1183/09031936.04.00102704.
- Wylam ME, Ten R, Prakash UB, Nadrous HF, Clawson ML, Anderson PM. Aerosol granulocyte-macrophage colony-stimulating factor for pulmonary alveolar proteinosis. Eur Respir J. 2006 Mar;27(3):585-93. doi: 10.1183/09031936.06.00058305.
- Tazawa R, Ueda T, Abe M, Tatsumi K, Eda R, Kondoh S, Morimoto K, Tanaka T, Yamaguchi E, Takahashi A, Oda M, Ishii H, Izumi S, Sugiyama H, Nakagawa A, Tomii K, Suzuki M, Konno S, Ohkouchi S, Tode N, Handa T, Hirai T, Inoue Y, Arai T, Asakawa K, Sakagami T, Hashimoto A, Tanaka T, Takada T, Mikami A, Kitamura N, Nakata K. Inhaled GM-CSF for Pulmonary Alveolar Proteinosis. N Engl J Med. 2019 Sep 5;381(10):923-932. doi: 10.1056/NEJMoa1816216.
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Odhadovaný)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- FARM7MCPK4
- Codice Interno 19900508
- EudraCT 2008-007086-23
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
produkt vyrobený a vyvážený z USA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .
Klinické studie na Základní WLL
-
Jianwu DaiSouthwest Hospital, China; Nanjing Chest HospitalDokončeno
-
Shanghai Pulmonary Hospital, Shanghai, ChinaNeznámýPlicní alveolární proteinózaČína