Lavaggio polmonare intero (WLL)/fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi (GM-CSF) inalato nella proteinosi alveolare polmonare autoimmune (PAP)
Lavaggio polmonare intero seguito da sargramostim per via inalatoria nel trattamento della proteinosi alveolare polmonare autoimmune
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Sfondo:
La proteinosi alveolare polmonare (PAP) è una malattia rara caratterizzata dall'accumulo di materiale lipoproteinaceo all'interno degli spazi alveolari, che porta all'insufficienza respiratoria. Il lavaggio polmonare intero (WLL) è l'attuale opzione terapeutica, ma può indurre la completa risoluzione del disturbo solo nel 30% dei pazienti. Sulla base della fisiopatologia PAP, alcuni studi pilota riguardanti la somministrazione di rGM-CSF (Sargramostim) a pazienti sia s.c. o aerosol sono stati eseguiti, con risultati promettenti.Obiettivi. Abbiamo progettato uno studio sperimentale, randomizzato per gruppi paralleli, stratificato in base al trattamento precedente, in aperto, per valutare la superiorità della combinazione WLL/GM-CSF inalato rispetto al solo WLL nei pazienti con PAP. Lo studio comprende anche una sezione di osservazione laterale. L'obiettivo primario di efficacia è la risoluzione totale del coinvolgimento polmonare in tutti i pazienti trattati. Lo studio include anche alcuni obiettivi secondari di efficacia: evitare la recidiva della malattia, evitare le infezioni respiratorie, indagine sui biomarcatori che predicono l'esito della malattia, effetto dei trattamenti sulla patofisiologia sottostante della PAP.
Metodi:
I pazienti PAP che soddisfano i criteri di iscrizione entreranno nello studio. 1) Se richiedono il primo WLL, saranno randomizzati per ricevere WLL (gruppo di controllo di 1° livello) o WLL/seguito da GM-CSF inalato, secondo un programma acuto (12 settimane) seguito da mantenimento (6 mesi) (1° livello gruppo trattato). 2) Pazienti PAP che richiedono il secondo WLL: a) i soggetti del gruppo di controllo di 1° livello saranno randomizzati per ricevere solo WLL (gruppo di controllo di 2° livello) o WLL/GM-CSF (gruppo trattato di 2° livello); b) il gruppo trattato di 1° livello riceverà WLL/GM-CSF (gruppo ritrattato di 1° livello). 3) I pazienti PAP che richiedono il 3° WLL riceveranno WLL/GM-CSF (gruppo ritrattato di 2° livello). 4) I pazienti PAP che non richiedono WLL aggiuntivo, ma con anomalie polmonari persistenti riceveranno il corso di GM-CSF inalato (gruppo trattato con malattia residua). All'ora programmata, i pazienti PAP saranno valutati mediante questionario, test di funzionalità respiratoria, punteggio di profusione polmonare assistito da TC, punteggio di gravità, qualità della forma di vita, chimica clinica.
Risultati aspettati:
Abbiamo in programma di identificare il miglior programma di trattamento per i pazienti con PAP. Saremo in grado di identificare la sequenza ottimale dei trattamenti (es. WLL + GM-CSF inalato a breve termine o WLL + GM-CSF inalato a breve e lungo termine) e il trattamento ottimale in caso di recidiva.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 2
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
-
-
PV
-
Pavia, PV, Italia, 27100
- Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo
-
-
Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Primo passo: saranno inclusi solo soggetti PAP autoimmuni
Secondo passo (ammissibilità al WLL):
- presenza di insufficienza respiratoria persistente o progressiva (PaO2 a riposo < 60 mm Hg)
- assenza di insufficienza respiratoria a riposo, ma evidenza di sforzo
- desaturazione < 90% o > 5 punti percentuali utilizzando il protocollo di Bruce modificato (5)
- attenta valutazione delle condizioni che controindicano il WLL (vedi sotto)
- discussione con il paziente sul rapporto costo-efficacia della procedura e firma del consenso informato standard. I punti a) eb) saranno valutati per un periodo di 3 mesi, per evitare miglioramenti o risoluzioni spontanee.
(La prima avviene nel 10% dei casi rientranti nel punto b): in caso di fluttuazione dei valori di saturazione attorno al valore di soglia, la procedura verrà ritardata fino a quando i valori non saranno stabili; quest'ultimo si è verificato in 2/51 pazienti con PAP autoimmune della nostra serie e la risoluzione completa si è verificata entro i primi 2 mesi dalla diagnosi.)
- Terzo passaggio (ammissibilità allo studio): questo passaggio sarà realizzato essenzialmente mediante valutazione della presenza di condizioni che controindicano l'inalazione di GM-CSF e previo consenso informato ad hoc ottenuto dal paziente
Criteri di esclusione:
- malattia polmonare cronica associata a insufficienza respiratoria già esistente (come enfisema polmonare o fibrosi)
- insufficienza cardiaca cronica o cardiopatia ischemica
- embolia polmonare attiva
- cancro progressivo
- altre gravi condizioni metaboliche
- PAP secondario
- precedente esperienza di effetti collaterali gravi e inspiegabili durante la somministrazione di aerosol di qualsiasi tipo di agente
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
|---|---|
|
Sperimentale: Gruppo GM-CSF
WLL di base programmato: tutti i partecipanti riceveranno WLL bilaterale programmato al basale (mese 0). Trattamento di induzione GM-CSF: tutti i partecipanti riceveranno GM-CSF per via inalatoria (250 mcg al giorno, 7 giorni consecutivi a settimane alterne per 12 settimane a partire da 1 settimana dopo il WLL di base programmato). Periodo di interruzione: tutti i partecipanti non riceveranno il trattamento con GM-CSF inalato per 4 settimane immediatamente dopo il trattamento di induzione con GM-CSF. Trattamento di mantenimento con GM-CSF: tutti i partecipanti riceveranno GM-CSF per via inalatoria (250 mcg al giorno nei giorni 1 e 3 di ogni periodo di 14 giorni consecutivi per 6 mesi a partire da 17 settimane dopo il WLL di base programmato). Rescue WLL non programmato: qualsiasi partecipante che presenti una progressione della malattia polmonare aPAP (definita come la progressione della malattia con conseguente insufficienza respiratoria (PaO2 a riposo <60 mmHg di PaO2 > 60 mmHg a riposo E desaturazione <90% a riposo O diminuzione della SpO2 del 5% o più durante il test da sforzo) riceveranno WLL di soccorso non programmato. |
WLL bilaterale programmato
GM-CSF inalato
Altri nomi:
WLL bilaterale non programmato
|
|
Altro: Gruppo di controllo
WLL di base programmato: tutti i partecipanti riceveranno un WLL bilaterale programmato al basale (mese 0). Rescue WLL non programmato: qualsiasi partecipante che presenti una progressione della malattia polmonare aPAP (definita come la progressione della malattia con conseguente insufficienza respiratoria (definita da una PaO2 a riposo <60 mmHg o > 60 mmHg e desaturazione <90% a riposo o diminuzione della SpO2 del 5% o più durante il test da sforzo) riceveranno WLL di soccorso non programmato. |
WLL bilaterale programmato
WLL bilaterale non programmato
|
Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
|
È ora di salvare WLL
Lasso di tempo: 30 mesi
|
Tempo (in mesi) tra il WLL al basale programmato (al mese 0 dello studio) e la prima somministrazione di un WLL di salvataggio non programmato (durante i 30 mesi successivi al mese 0 dello studio)
|
30 mesi
|
Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
|
Numero di pazienti che richiedono un soccorso WLL
Lasso di tempo: 30 mesi
|
Numero di pazienti che hanno richiesto un WLL di salvataggio non programmato durante i 30 mesi immediatamente successivi alla somministrazione della terapia WLL al basale programmata al mese 0 dello studio.
|
30 mesi
|
|
Differenza tra gruppi nella pressione parziale media dell'ossigeno (PaO2)
Lasso di tempo: 30 mesi
|
Analisi primaria: la differenza tra i gruppi nella PaO2 media ad ogni visita dello studio dopo il WLL basale programmato è stata valutata utilizzando l'analisi della varianza per misure ripetute (ANOVA) dopo l'aggiustamento per i valori basali, il sesso, l'età e il numero di pazienti a rischio in ogni momento punto. Analisi secondaria: differenza tra i gruppi nella PaO2 media ad ogni visita dopo l'imputazione dei dati mancanti con il metodo dell'ultima osservazione portata avanti. Per entrambe le analisi primaria e secondaria, la PaO2 viene determinata dai valori di laboratorio misurati per una procedura di emogasanalisi. |
30 mesi
|
|
Differenza tra i gruppi nella differenza alveolare-arteriosa media nella concentrazione di ossigeno (A-aDO2)
Lasso di tempo: 30 mesi
|
Analisi primaria: la differenza tra i gruppi nella media di A-aDO2 ad ogni visita dello studio dopo il WLL al basale programmato è stata valutata utilizzando l'analisi della varianza per misure ripetute (ANOVA) dopo l'aggiustamento per i valori al basale, il sesso, l'età e il numero di pazienti a rischio al ogni punto temporale. Analisi secondaria: differenza tra i gruppi nella media A-aDO2 ad ogni visita dopo l'imputazione dei dati mancanti mediante il metodo dell'ultimo valore riportato. Per entrambe le analisi primaria e secondaria, l'A-aDO2 viene calcolato dai valori di laboratorio misurati per un'emogasanalisi, la pressione atmosferica ambiente e la frazione di ossigeno inspirato al momento dell'emogasanalisi. |
30 mesi
|
|
Differenza tra i gruppi nella capacità di diffusione media dei polmoni per il monossido di carbonio (DLCO)
Lasso di tempo: 30 mesi
|
Analisi primaria: la differenza tra i gruppi nella DLCO media ad ogni visita dello studio dopo il WLL al basale programmato è stata valutata utilizzando l'analisi della varianza per misure ripetute (ANOVA) dopo l'aggiustamento per i valori al basale, il sesso, l'età e il numero di pazienti a rischio in ogni momento punto. Analisi secondaria: differenza tra i gruppi nella DLCO media ad ogni visita dopo l'imputazione dei dati mancanti mediante il metodo dell'ultima osservazione portata avanti. Per entrambe le analisi primarie e secondarie, la DLCO è determinata dai test di funzionalità polmonare. |
30 mesi
|
|
Differenza tra gruppi nella capacità vitale media (VC)
Lasso di tempo: 30 mesi
|
Analisi primaria: la differenza tra i gruppi nella VC media ad ogni visita dello studio dopo il WLL al basale programmato è stata valutata utilizzando l'analisi della varianza per misure ripetute (ANOVA) dopo l'aggiustamento per i valori al basale, il sesso, l'età e il numero di pazienti a rischio in ogni momento punto. Analisi secondaria: differenza tra i gruppi nella VC media ad ogni visita dopo l'imputazione dei dati mancanti con il metodo dell'ultima osservazione portata avanti. Per entrambe le analisi primarie e secondarie, la VC è determinata dai test di funzionalità polmonare. |
30 mesi
|
|
Differenza tra i gruppi nel punteggio medio di opacizzazione del vetro smerigliato (GGO) della tomografia computerizzata del torace
Lasso di tempo: 30 mesi
|
Analisi primaria: la differenza tra i gruppi nel punteggio GGO mediano ad ogni visita dello studio dopo il WLL basale programmato è stata valutata utilizzando l'analisi della varianza per misure ripetute (ANOVA) dopo l'aggiustamento per i valori basali, il sesso, l'età e il numero di pazienti a rischio a ciascuna punto temporale. Analisi secondaria: differenza tra i gruppi nel punteggio GGO mediano ad ogni visita dopo l'imputazione dei dati mancanti mediante il metodo dell'ultima osservazione portata avanti. Per entrambe le analisi primarie e secondarie, il grado di gravità della malattia polmonare è stato calcolato determinando il numero di segmenti interessati. È stata utilizzata la seguente scala: Grado 1 = 1 segmento interessato Grado 2 = 2 - 5 segmenti interessati Grado 3 = 6 - 9 segmenti interessati Grado 4 = 10 - 14 segmenti interessati Grado 5 = > 14 segmenti interessati |
30 mesi
|
|
Differenza tra i gruppi nei livelli medi di antigene carcinoembrionale nel siero (CEA).
Lasso di tempo: 30 mesi
|
Analisi primaria: la differenza tra i gruppi nei livelli sierici mediani di CEA ad ogni visita dello studio dopo il WLL al basale programmato è stata valutata utilizzando l'analisi della varianza per misure ripetute (ANOVA) dopo aggiustamento per i valori al basale, il sesso, l'età e il numero di pazienti a rischio al ogni punto temporale. Analisi secondaria: differenza tra i gruppi nei livelli sierici di CEA ad ogni visita dopo l'imputazione dei dati mancanti con il metodo dell'ultima osservazione portata avanti. Per entrambe le analisi primarie e secondarie, i livelli sierici di CEA sono stati determinati mediante saggio di immunoassorbimento enzimatico (ELISA). |
30 mesi
|
|
Differenza tra i gruppi nei livelli sierici medi dell'antigene Krebs Von-Lungren 6 (KL-6)
Lasso di tempo: 30 mesi
|
Analisi primaria: la differenza tra i gruppi nei livelli sierici mediani di KL-6 ad ogni visita dello studio dopo il WLL al basale programmato è stata valutata utilizzando l'analisi della varianza per misure ripetute (ANOVA) dopo l'aggiustamento per i valori al basale, il sesso, l'età e il numero di pazienti al rischio in ogni momento. Analisi secondaria: differenza tra i gruppi nei livelli sierici di KL-6 ad ogni visita dopo l'imputazione dei dati mancanti mediante il metodo dell'ultima osservazione portata avanti. Per entrambe le analisi primarie e secondarie, i livelli sierici di KL-6 sono stati determinati mediante saggio di immunoassorbimento enzimatico (ELISA). |
30 mesi
|
|
Differenza tra i gruppi nei livelli medi di frammento di citocheratina-19 nel siero (Cyfra21.1)
Lasso di tempo: 30 mesi
|
Analisi primaria: la differenza tra i gruppi nei livelli sierici medi di Cyfra21.1 ad ogni visita dello studio dopo il WLL al basale programmato è stata valutata utilizzando l'analisi della varianza per misure ripetute (ANOVA) dopo aggiustamento per i valori al basale, il sesso, l'età e il numero di pazienti al rischio in ogni momento. Analisi secondaria: differenza tra i gruppi nei livelli sierici di Cyfra21.1 ad ogni visita dopo l'imputazione dei dati mancanti mediante il metodo dell'ultima osservazione portata avanti. Per entrambe le analisi primarie e secondarie, i livelli sierici di Cyfra21.1 sono stati determinati mediante saggio di immunoassorbimento enzimatico (ELISA). |
30 mesi
|
|
Differenza tra i gruppi nei livelli mediani di autoanticorpi GM-CSF (GMAb) nel siero
Lasso di tempo: 30 mesi
|
Metodo di analisi: differenza tra i gruppi nei livelli sierici di GMAb ad ogni visita dopo l'imputazione dei dati mancanti mediante il metodo dell'ultima osservazione portata avanti. I livelli sierici di GMAb sono stati determinati mediante saggio di immunoassorbimento enzimatico (ELISA). |
30 mesi
|
|
Differenza tra i gruppi nella conta media dei globuli bianchi (WBC).
Lasso di tempo: 30 mesi
|
Metodo di analisi: differenza tra i gruppi nei conteggi dei globuli bianchi ad ogni visita dopo l'imputazione dei dati mancanti con il metodo dell'ultima osservazione portata avanti. I conteggi dei globuli bianchi sono stati determinati tramite emocromo completo. |
30 mesi
|
|
Differenza tra i gruppi nella conta piastrinica media
Lasso di tempo: 30 mesi
|
Metodo di analisi: differenza tra i gruppi nella conta piastrinica ad ogni visita dopo l'imputazione dei dati mancanti mediante il metodo dell'ultima osservazione portata avanti. La conta piastrinica è stata determinata tramite emocromo completo. |
30 mesi
|
|
Differenza tra i gruppi nel punteggio medio di salute generale del sondaggio in forma breve a 36 elementi (SF-36).
Lasso di tempo: 30 mesi
|
Analisi primaria: la differenza tra i gruppi nel punteggio medio di salute generale SF-36 ad ogni visita dello studio dopo il WLL al basale programmato è stata valutata utilizzando l'analisi della varianza per misure ripetute (ANOVA) dopo l'aggiustamento per i valori al basale, il sesso, l'età e il numero di pazienti a rischio in ogni momento. Analisi secondaria: differenza tra i gruppi nel punteggio di salute generale SF-36 ad ogni visita dopo l'imputazione dei dati mancanti mediante il metodo dell'ultima osservazione portata avanti. Il punteggio di salute generale SF-36 è stato determinato dal RAND 36-Item Health Survey. Il punteggio del questionario SF-36 è un processo in due fasi. Innanzitutto, i valori numerici precodificati vengono ricodificati in base alla chiave di punteggio. Tutti gli elementi sono valutati su una scala da 0 a 100 in modo che un punteggio elevato definisca uno stato di salute più favorevole. I punteggi rappresentano la percentuale del punteggio totale possibile raggiunto. Nella fase 2, la salute generale è determinata dal punteggio medio per le domande 1, 33, 34, 35 e 36. |
30 mesi
|
Collaboratori e investigatori
Sponsor
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: Francesca Mariani, MD, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- Trapnell BC, Inoue Y, Bonella F, Morgan C, Jouneau S, Bendstrup E, Campo I, Papiris SA, Yamaguchi E, Cetinkaya E, Ilkovich MM, Kramer MR, Veltkamp M, Kreuter M, Baba T, Ganslandt C, Tarnow I, Waterer G, Jouhikainen T; IMPALA Trial Investigators. Inhaled Molgramostim Therapy in Autoimmune Pulmonary Alveolar Proteinosis. N Engl J Med. 2020 Oct 22;383(17):1635-1644. doi: 10.1056/NEJMoa1913590. Epub 2020 Sep 7.
- Trapnell BC, Whitsett JA, Nakata K. Pulmonary alveolar proteinosis. N Engl J Med. 2003 Dec 25;349(26):2527-39. doi: 10.1056/NEJMra023226. No abstract available.
- Beccaria M, Luisetti M, Rodi G, Corsico A, Zoia MC, Colato S, Pochetti P, Braschi A, Pozzi E, Cerveri I. Long-term durable benefit after whole lung lavage in pulmonary alveolar proteinosis. Eur Respir J. 2004 Apr;23(4):526-31. doi: 10.1183/09031936.04.00102704.
- Wylam ME, Ten R, Prakash UB, Nadrous HF, Clawson ML, Anderson PM. Aerosol granulocyte-macrophage colony-stimulating factor for pulmonary alveolar proteinosis. Eur Respir J. 2006 Mar;27(3):585-93. doi: 10.1183/09031936.06.00058305.
- Tazawa R, Ueda T, Abe M, Tatsumi K, Eda R, Kondoh S, Morimoto K, Tanaka T, Yamaguchi E, Takahashi A, Oda M, Ishii H, Izumi S, Sugiyama H, Nakagawa A, Tomii K, Suzuki M, Konno S, Ohkouchi S, Tode N, Handa T, Hirai T, Inoue Y, Arai T, Asakawa K, Sakagami T, Hashimoto A, Tanaka T, Takada T, Mikami A, Kitamura N, Nakata K. Inhaled GM-CSF for Pulmonary Alveolar Proteinosis. N Engl J Med. 2019 Sep 5;381(10):923-932. doi: 10.1056/NEJMoa1816216.
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Stimato)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- FARM7MCPK4
- Codice Interno 19900508
- EudraCT 2008-007086-23
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti
Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .
Prove cliniche su Portata di base
-
Jianwu DaiSouthwest Hospital, China; Nanjing Chest HospitalCompletato
-
Shanghai Pulmonary Hospital, Shanghai, ChinaSconosciutoProteinosi alveolare polmonareCina