Lavage pulmonaire entier (WLL)/Facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages inhalé (GM-CSF) dans la protéinose alvéolaire pulmonaire auto-immune (PAP)
Lavage pulmonaire entier suivi de sargramostim inhalé dans le traitement de la protéinose alvéolaire pulmonaire auto-immune
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Arrière plan:
La protéinose alvéolaire pulmonaire (PAP) est une maladie rare caractérisée par une accumulation de matériel lipoprotéinique dans les espaces alvéolaires, entraînant une insuffisance respiratoire. Le lavage pulmonaire total (WLL) est l'option thérapeutique actuelle, mais il ne peut induire une résolution complète du trouble que chez 30 % des patients. Sur la base de la physiopathologie de la PAP, quelques études pilotes traitant de l'administration de rGM-CSF (Sargramostim) à des patients soit s.c. ou en aérosol ont été réalisées, avec des résultats encourageants. Objectifs. Nous avons conçu une étude expérimentale, randomisée par groupes parallèles, stratifiée selon le traitement antérieur, en ouvert, visant à évaluer la supériorité de l'association WLL/GM-CSF inhalé vs WLL seule chez les patients PAP. L'étude comprend également une section d'observation latérale. L'objectif principal d'efficacité est la résolution totale de l'atteinte pulmonaire chez tous les patients traités. L'étude comprend également certains objectifs d'efficacité secondaires : prévention de la récidive de la maladie, prévention des infections respiratoires, recherche de biomarqueurs prédisant l'issue de la maladie, effet des traitements sur la physiopathologie sous-jacente de la PAP.
Méthodes :
Les patients PAP correspondant aux critères d'inscription entreront dans l'étude. 1) S'ils nécessitent le premier WLL, ils seront randomisés pour recevoir le WLL (groupe témoin de 1er niveau) ou le WLL/ suivi de GM-CSF inhalé, selon un programme aigu (12 semaines) suivi d'un programme d'entretien (6 mois) (1er niveau groupe traité). 2) Patients PAP nécessitant le deuxième WLL : a) les sujets du groupe témoin de 1er niveau seront randomisés pour recevoir le WLL seul (groupe témoin de 2e niveau) ou WLL/GM-CSF (groupe traité de 2e niveau) ; b) le groupe traité de 1er niveau recevra WLL/GM-CSF (groupe retraité de 1er niveau). 3) Les patients PAP nécessitant le 3e WLL recevront WLL/GM-CSF (groupe retraité de 2e niveau). 4) Les patients PAP ne nécessitant pas de WLL supplémentaire, mais présentant des anomalies pulmonaires persistantes recevront le traitement par GM-CSF inhalé (groupe traité par maladie résiduelle). À l'heure prévue, les patients PAP seront évalués par questionnaire, tests de la fonction respiratoire, score de profusion pulmonaire assisté par tomodensitométrie, score de gravité, forme de qualité de vie, chimie clinique.
Résultats attendus:
Nous prévoyons d'identifier le meilleur calendrier de traitement pour les patients PAP. Nous pourrons identifier la séquence optimale des traitements (i.e., WLL + GM-CSF inhalé court terme ou WLL + GM-CSF inhalé court et long terme) et le traitement optimal en cas de récidive.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
-
-
PV
-
Pavia, PV, Italie, 27100
- Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo
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-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Première étape : seuls les sujets PAP auto-immuns seront inclus
Deuxième étape (éligibilité à la WLL) :
- présence d'insuffisance respiratoire persistante ou progressive (PaO2 au repos < 60 mm Hg)
- absence d'insuffisance respiratoire au repos, mais signes d'effort
- désaturation < 90 % ou > 5 points de pourcentage en utilisant le protocole de Bruce modifié (5)
- évaluation minutieuse des conditions contre-indiquant la WLL (voir ci-dessous)
- discussion avec le patient sur le rapport coût-efficacité de la procédure et signature du consentement éclairé standard. Les points a) et b) seront évalués sur une période de 3 mois, pour éviter une amélioration ou une résolution spontanée.
(Le premier se produit dans 10 % des cas relevant du point b) : en cas de fluctuation des valeurs de saturation autour de la valeur seuil, la procédure sera retardée jusqu'à ce que les valeurs soient stables ; ce dernier s'est produit chez 2/51 patients PAP auto-immuns de notre série, et la résolution complète s'est produite dans les 2 premiers mois suivant le diagnostic.)
- Troisième étape (éligibilité à l'étude): cette étape sera accomplie essentiellement par l'évaluation de la présence de conditions contre-indiquant l'inhalation de GM-CSF et sur consentement éclairé ad hoc obtenu du patient
Critère d'exclusion:
- maladie pulmonaire chronique associée à une insuffisance respiratoire déjà existante (comme l'emphysème pulmonaire ou la fibrose)
- insuffisance cardiaque chronique ou cardiopathie ischémique
- embolie pulmonaire active
- cancer progressif
- autres troubles métaboliques graves
- PAP secondaire
- expérience antérieure d'effets secondaires graves et inexpliqués lors de l'administration d'aérosols de tout type d'agents
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Groupe GM-CSF
WLL de base programmée : tous les participants recevront une WLL bilatérale programmée au départ (mois 0). Traitement d'induction au GM-CSF : tous les participants recevront du GM-CSF inhalé (250 mcg par jour, 7 jours consécutifs toutes les deux semaines pendant 12 semaines commençant 1 semaine après la WLL de base prévue). Période de sevrage : Tous les participants ne recevront pas de traitement au GM-CSF inhalé pendant 4 semaines immédiatement après le traitement d'induction au GM-CSF. Traitement d'entretien au GM-CSF : tous les participants recevront du GM-CSF inhalé (250 mcg par jour les jours 1 et 3 de chaque période consécutive de 14 jours pendant 6 mois commençant 17 semaines après la WLL de référence prévue). WLL de sauvetage non programmé : tout participant présentant une progression de la maladie pulmonaire aPAP (définie comme la progression de la maladie entraînant une insuffisance respiratoire (PaO2 au repos <60 mmHg de PaO2 > 60 mmHg au repos ET désaturation <90 % au repos OU baisse de la SpO2 de 5 % ou plus pendant les tests d'effort) recevront un sauvetage WLL imprévu. |
CMU bilatérale programmée
GM-CSF inhalé
Autres noms:
WLL bilatérale non programmée
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Autre: Groupe de contrôle
WLL de base programmée : tous les participants recevront une WLL bilatérale programmée au départ (mois 0). WLL de sauvetage non programmé : tout participant présentant une progression de la maladie pulmonaire aPAP (définie comme la progression de la maladie entraînant une insuffisance respiratoire (définie par une PaO2 au repos <60 mmHg ou > 60 mmHg et une désaturation <90 % au repos ou une baisse de la SpO2 de 5 % ou plus pendant les tests d'effort) recevront un sauvetage WLL imprévu. |
CMU bilatérale programmée
WLL bilatérale non programmée
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Il est temps de sauver WLL
Délai: 30 mois
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Temps (en mois) entre la WLL de base prévue (au mois d'étude 0) et la première administration d'une WLL de sauvetage non programmée (au cours des 30 mois après le mois d'étude 0)
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30 mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Nombre de patients nécessitant un sauvetage WLL
Délai: 30 mois
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Nombre de patients nécessitant un WLL de sauvetage imprévu au cours des 30 mois suivant immédiatement l'administration du traitement WLL de base programmé au mois d'étude 0.
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30 mois
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Différence entre les groupes de la pression partielle moyenne d'oxygène (PaO2)
Délai: 30 mois
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Analyse primaire : la différence entre les groupes de la PaO2 moyenne à chaque visite d'étude après que la WLL de référence prévue a été évaluée à l'aide d'une analyse de variance à mesures répétées (ANOVA) après ajustement pour les valeurs de référence, le sexe, l'âge et le nombre de patients à risque à chaque fois. indiquer. Analyse secondaire : Différence entre les groupes de PaO2 moyenne à chaque visite après imputation des données manquantes par la méthode de la dernière observation reportée. Pour les analyses primaire et secondaire, la PaO2 est déterminée à partir des valeurs de laboratoire mesurées pour une procédure de gaz du sang artériel. |
30 mois
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Différence entre les groupes de la différence alvéolo-artérielle moyenne de la concentration en oxygène (A-aDO2)
Délai: 30 mois
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Analyse primaire : la différence entre les groupes de la moyenne d'A-aDO2 à chaque visite d'étude après la WLL de référence prévue a été évaluée à l'aide d'une analyse de variance à mesures répétées (ANOVA) après ajustement pour les valeurs de référence, le sexe, l'âge et le nombre de patients à risque à à chaque instant. Analyse secondaire : Différence entre les groupes de l'A-aDO2 moyenne à chaque visite après imputation des données manquantes par la méthode de la dernière valeur reportée. Pour les analyses primaire et secondaire, A-aDO2 est calculée à partir des valeurs de laboratoire mesurées pour un gaz sanguin artériel, la pression atmosphérique ambiante et la fraction d'oxygène inspiré au moment de la procédure de gaz sanguin artériel. |
30 mois
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Différence entre les groupes dans la capacité de diffusion moyenne des poumons pour le monoxyde de carbone (DLCO)
Délai: 30 mois
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Analyse primaire : La différence entre les groupes dans la DLCO moyenne à chaque visite d'étude après que la WLL de référence prévue a été évaluée à l'aide d'une analyse de variance à mesures répétées (ANOVA) après ajustement pour les valeurs de référence, le sexe, l'âge et le nombre de patients à risque à chaque fois indiquer. Analyse secondaire : Différence entre les groupes de la DLCO moyenne à chaque visite après imputation des données manquantes par la méthode de la dernière observation reportée. Pour les deux analyses primaire et secondaire, la DLCO est déterminée à partir des tests de la fonction pulmonaire. |
30 mois
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Différence entre les groupes dans la capacité vitale moyenne (CV)
Délai: 30 mois
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Analyse primaire : la différence entre les groupes dans la CV moyenne à chaque visite d'étude après l'évaluation de la WLL de référence prévue à l'aide d'une analyse de variance à mesures répétées (ANOVA) après ajustement pour les valeurs de référence, le sexe, l'âge et le nombre de patients à risque à chaque fois indiquer. Analyse secondaire : Différence entre les groupes de CV moyen à chaque visite après imputation des données manquantes par la méthode de la dernière observation reportée. Pour les deux analyses primaire et secondaire, la CV est déterminée à partir des tests de la fonction pulmonaire. |
30 mois
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Différence entre les groupes du score moyen d'opacification en verre dépoli (GGO) de la tomodensitométrie thoracique
Délai: 30 mois
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Analyse principale : la différence entre les groupes dans le score GGO médian à chaque visite d'étude après l'évaluation de la WLL de référence prévue à l'aide d'une analyse de variance à mesures répétées (ANOVA) après ajustement pour les valeurs de référence, le sexe, l'âge et le nombre de patients à risque à chaque point de temps. Analyse secondaire : différence entre les groupes dans le score GGO médian à chaque visite après imputation des données manquantes par la méthode de la dernière observation reportée. Pour les deux analyses primaire et secondaire, le degré de gravité de la maladie pulmonaire a été calculé en déterminant le nombre de segments touchés. L'échelle suivante a été utilisée : Grade 1 = 1 segment touché Grade 2 = 2 - 5 segments touchés Grade 3 = 6 - 9 segments touchés Grade 4 = 10 - 14 segments touchés Grade 5 = > 14 segments touchés |
30 mois
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Différence entre les groupes dans les taux sériques médians d'antigène carcinoembryonnaire (ACE)
Délai: 30 mois
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Analyse primaire : la différence entre les groupes dans les taux sériques médians d'ACE à chaque visite d'étude après l'évaluation de la WLL de référence prévue à l'aide d'une analyse de variance à mesures répétées (ANOVA) après ajustement pour les valeurs de référence, le sexe, l'âge et le nombre de patients à risque à chaque instant. Analyse secondaire : différence entre les groupes des taux sériques d'ACE à chaque visite après imputation des données manquantes par la méthode de la dernière observation reportée. Pour les deux analyses primaire et secondaire, les taux sériques de CEA ont été déterminés par dosage immuno-enzymatique (ELISA). |
30 mois
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Différence entre les groupes dans les taux sériques moyens d'antigène Krebs Von-Lungren 6 (KL-6)
Délai: 30 mois
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Analyse primaire : La différence entre les groupes dans les taux sériques médians de KL-6 à chaque visite d'étude après la WLL de référence prévue a été évaluée à l'aide d'une analyse de variance à mesures répétées (ANOVA) après ajustement pour les valeurs de référence, le sexe, l'âge et le nombre de patients à risque à chaque instant. Analyse secondaire : différence entre les groupes dans les taux sériques de KL-6 à chaque visite après imputation des données manquantes par la méthode de la dernière observation reportée. Pour les deux analyses primaire et secondaire, les taux sériques de KL-6 ont été déterminés par dosage immuno-enzymatique (ELISA). |
30 mois
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Différence entre les groupes dans les taux sériques moyens de fragment de cytokératine-19 (Cyfra21.1)
Délai: 30 mois
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Analyse primaire : La différence entre les groupes dans les taux sériques moyens de Cyfra21.1 à chaque visite d'étude après la ligne de base prévue WLL a été évaluée à l'aide d'une analyse de variance à mesures répétées (ANOVA) après ajustement pour les valeurs de base, le sexe, l'âge et le nombre de patients à risque à chaque instant. Analyse secondaire : différence entre les groupes dans les taux sériques de Cyfra21.1 à chaque visite après imputation des données manquantes par la méthode de la dernière observation reportée. Pour les analyses primaire et secondaire, les taux sériques de Cyfra21.1 ont été déterminés par dosage immuno-enzymatique (ELISA). |
30 mois
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Différence entre les groupes dans les taux sériques médians d'autoanticorps GM-CSF (GMAb)
Délai: 30 mois
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Méthode d'analyse : différence entre les groupes dans les taux sériques de GMAb à chaque visite après imputation des données manquantes par la méthode de la dernière observation reportée. Les taux sériques de GMAb ont été déterminés par dosage immuno-enzymatique (ELISA). |
30 mois
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Différence entre les groupes dans le nombre moyen de globules blancs (WBC)
Délai: 30 mois
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Méthode d'analyse : différence entre les groupes dans le nombre de globules blancs à chaque visite après imputation des données manquantes par la méthode de la dernière observation reportée. Le nombre de globules blancs a été déterminé par numération globulaire complète. |
30 mois
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Différence entre les groupes dans le nombre moyen de plaquettes
Délai: 30 mois
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Méthode d'analyse : différence entre les groupes dans le nombre de plaquettes à chaque visite après imputation des données manquantes par la méthode de la dernière observation reportée. Les numérations plaquettaires ont été déterminées par numération globulaire complète. |
30 mois
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Différence entre les groupes dans le score moyen de l'enquête abrégée en 36 items (SF-36) sur l'état de santé général
Délai: 30 mois
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Analyse principale : la différence entre les groupes dans le score de santé général moyen SF-36 à chaque visite d'étude après l'évaluation de la WLL de référence prévue à l'aide d'une analyse de variance à mesures répétées (ANOVA) après ajustement pour les valeurs de référence, le sexe, l'âge et le nombre de patients à risque à chaque instant. Analyse secondaire : différence entre les groupes dans le score de santé général SF-36 à chaque visite après imputation des données manquantes par la méthode de la dernière observation reportée. Le score de santé général SF-36 a été déterminé à partir de la RAND 36-Item Health Survey. La notation du questionnaire SF-36 est un processus en deux étapes. Tout d'abord, les valeurs numériques précodées sont recodées selon la clé de notation. Tous les items sont notés sur une échelle de 0 à 100 afin qu'un score élevé définisse un état de santé plus favorable. Les scores représentent le pourcentage du score total possible atteint. À l'étape 2, l'état de santé général est déterminé à partir du score moyen aux questions 1, 33, 34, 35 et 36. |
30 mois
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Francesca Mariani, MD, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo
Publications et liens utiles
Publications générales
- Trapnell BC, Inoue Y, Bonella F, Morgan C, Jouneau S, Bendstrup E, Campo I, Papiris SA, Yamaguchi E, Cetinkaya E, Ilkovich MM, Kramer MR, Veltkamp M, Kreuter M, Baba T, Ganslandt C, Tarnow I, Waterer G, Jouhikainen T; IMPALA Trial Investigators. Inhaled Molgramostim Therapy in Autoimmune Pulmonary Alveolar Proteinosis. N Engl J Med. 2020 Oct 22;383(17):1635-1644. doi: 10.1056/NEJMoa1913590. Epub 2020 Sep 7.
- Trapnell BC, Whitsett JA, Nakata K. Pulmonary alveolar proteinosis. N Engl J Med. 2003 Dec 25;349(26):2527-39. doi: 10.1056/NEJMra023226. No abstract available.
- Beccaria M, Luisetti M, Rodi G, Corsico A, Zoia MC, Colato S, Pochetti P, Braschi A, Pozzi E, Cerveri I. Long-term durable benefit after whole lung lavage in pulmonary alveolar proteinosis. Eur Respir J. 2004 Apr;23(4):526-31. doi: 10.1183/09031936.04.00102704.
- Wylam ME, Ten R, Prakash UB, Nadrous HF, Clawson ML, Anderson PM. Aerosol granulocyte-macrophage colony-stimulating factor for pulmonary alveolar proteinosis. Eur Respir J. 2006 Mar;27(3):585-93. doi: 10.1183/09031936.06.00058305.
- Tazawa R, Ueda T, Abe M, Tatsumi K, Eda R, Kondoh S, Morimoto K, Tanaka T, Yamaguchi E, Takahashi A, Oda M, Ishii H, Izumi S, Sugiyama H, Nakagawa A, Tomii K, Suzuki M, Konno S, Ohkouchi S, Tode N, Handa T, Hirai T, Inoue Y, Arai T, Asakawa K, Sakagami T, Hashimoto A, Tanaka T, Takada T, Mikami A, Kitamura N, Nakata K. Inhaled GM-CSF for Pulmonary Alveolar Proteinosis. N Engl J Med. 2019 Sep 5;381(10):923-932. doi: 10.1056/NEJMoa1816216.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimé)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- FARM7MCPK4
- Codice Interno 19900508
- EudraCT 2008-007086-23
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
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