全肺灌洗 (WLL)/吸入粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 治疗自身免疫性肺泡蛋白沉积症 (PAP)
全肺灌洗后吸入沙格司亭治疗自身免疫性肺泡蛋白沉积症
研究概览
详细说明
背景：
肺泡蛋白沉积症 (PAP) 是一种罕见的疾病，其特征是脂蛋白物质在肺泡腔内积聚，导致呼吸衰竭。 全肺灌洗 (Whole lung lavage, WLL) 是当前的治疗选择，但它可能仅在 30% 的患者中诱导疾病的完全消退。 基于 PAP 病理生理学，一些试点研究涉及向皮下注射 rGM-CSF（Sargramostim）的患者给药。或雾化已经进行，有希望的结果。目标。 我们设计了一项实验，由平行组随机分组，根据之前的治疗进行分层，开放标签研究旨在评估 WLL/吸入 GM-CSF 组合与单独使用 WLL 相比在 PAP 患者中的优越性。 该研究还包括一个侧面观察部分。 主要疗效目标是所有接受治疗的患者的肺部受累得到全面解决。 该研究还包括一些次要疗效目标：避免疾病复发、避免呼吸道感染、预测疾病结果的生物标志物调查、治疗对 PAP 潜在病理生理学的影响。
方法：
符合入组标准的 PAP 患者将进入研究。 1) 如果需要第一个 WLL，他们将随机接受 WLL（一级对照组）或 WLL/然后吸入 GM-CSF，根据急性（12 周）然后维持（6 个月）时间表（一级治疗组）。 2) 需要第二级 WLL 的 PAP 患者： a) 第一级对照组受试者将被随机分配接受单独的 WLL（第二级对照组）或 WLL/GM-CSF（第二级治疗组）； b) 第一级治疗组将接受 WLL/GM-CSF（第一级再治疗组）。 3) 需要第 3 次 WLL 的 PAP 患者将接受 WLL/GM-CSF（第 2 级再治疗组）。 4) 不需要额外的 WLL，但有持续性肺部异常的 PAP 患者将接受吸入 GM-CSF 的疗程（残留病治疗组）。 在预定的时间，PAP 患者将通过问卷调查、呼吸功能测试、CT 辅助肺灌注评分、严重程度评分、生活质量、临床化学进行评估。
预期成绩：
我们计划确定 PAP 患者的最佳治疗方案。 我们将能够确定治疗的最佳顺序（即 WLL + 短期吸入 GM-CSF 或 WLL + 短期和长期吸入 GM-CSF）和复发情况下的最佳治疗。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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PV
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Pavia、PV、意大利、27100
- Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 第一步：仅包括自身免疫性 PAP 受试者
第二步（WLL 的资格）：
- 存在持续性或进行性呼吸衰竭（静息时 PaO2 < 60 mm Hg）
- 静息时无呼吸衰竭，但有劳力性呼吸衰竭的证据
- 使用修改后的 Bruce 方案 (5)，去饱和度 < 90% 或 > 5 个百分点
- 仔细评估禁忌 WLL 的条件（见下文）
- 与患者讨论手术的成本效益并签署标准知情同意书。 a) 和 b) 点将在 3 个月内进行评估，以避免自发改善或解决。
（前者有10%的情况落在b点）：饱和度值在阈值附近波动的情况下，会延迟到值稳定为止；后者发生在我们系列中 2/51 的自身免疫性 PAP 患者中，并且完全消退发生在诊断后的前 2 个月内。）
- 第三步（研究资格）：这一步将主要通过评估是否存在禁忌 GM-CSF 吸入的条件以及获得患者的特别知情同意来完成
排除标准：
- 与已经存在的呼吸衰竭相关的慢性肺病（如肺气肿或肺纤维化）
- 慢性心力衰竭或缺血性心脏病
- 活动性肺栓塞
- 进行性癌症
- 其他严重的代谢疾病
- 继发性 PAP
- 以前在任何种类药物的气溶胶输送过程中都经历过严重且无法解释的副作用
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：GM-CSF集团
预定基线 WLL：所有参与者将在基线（第 0 个月）收到预定双边 WLL。 GM-CSF 诱导治疗：所有参与者将接受吸入 GM-CSF（每天 250 mcg，每隔一周连续 7 天，从预定基线 WLL 后 1 周开始，持续 12 周）。 清洗期：所有参与者在 GM-CSF 诱导治疗后 4 周内不会立即接受吸入 GM-CSF 治疗。 GM-CSF 维持治疗：所有参与者将接受吸入 GM-CSF（从预定基线 WLL 后 17 周开始的 6 个月内，每连续 14 天的第 1 天和第 3 天每天 250 mcg）。 计划外救援 WLL：任何经历 aPAP 肺部疾病进展的参与者（定义为导致呼吸衰竭的疾病进展（静息 PaO2 <60 mmHg 静息 PaO2 > 60 mmHg 且静息时血氧饱和度下降 <90% 或 SpO2 下降 5%）或在运动测试期间更多）将接受计划外救援 WLL。 |
预定的双边 WLL
吸入GM-CSF
其他名称：
计划外双边 WLL
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其他：控制组
预定基线 WLL：所有参与者将在基线（第 0 个月）收到预定双边 WLL。 计划外救援 WLL：任何经历 aPAP 肺部疾病进展的参与者（定义为导致呼吸衰竭的疾病进展（定义为静息 PaO2 <60 mmHg 或 > 60 mmHg 且静息时血氧饱和度下降 <90% 或 SpO2 下降 5% 或更多在运动测试期间）将接受计划外救援WLL。 |
预定的双边 WLL
计划外双边 WLL
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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是时候拯救 WLL 了
大体时间：30个月
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预定基线 WLL（在研究月份 0）与首次实施计划外救援 WLL（在研究月份 0 后的 30 个月内）之间的时间（以月为单位）
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30个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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需要救援 WLL 的患者数量
大体时间：30个月
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在研究第 0 个月接受预定基线 WLL 治疗后的 30 个月内需要计划外救援 WLL 的患者数量。
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30个月
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平均氧分压 (PaO2) 的组间差异
大体时间：30个月
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主要分析：在调整基线值、性别、年龄和每次有风险的患者数量后，使用重复测量方差分析 (ANOVA) 评估预定基线 WLL 后每次研究访视时平均 PaO2 的组间差异观点。 二次分析：通过最后一次观察结转法对缺失数据进行插补后，每次访视时平均 PaO2 的组间差异。 对于主要和次要分析，PaO2 都是根据动脉血气程序测量的实验室值确定的。 |
30个月
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平均肺泡动脉氧浓度差异 (A-aDO2) 的组间差异
大体时间：30个月
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主要分析：在调整基线值、性别、年龄和处于危险状态的患者数量后，使用重复测量方差分析 (ANOVA) 评估预定基线 WLL 后每次研究访视的组间平均 A-aDO2 差异。每个时间点。 二次分析：通过最后值结转法对缺失数据进行插补后，每次访视时平均 A-aDO2 的组间差异。 对于初级和次级分析，A-aDO2 是根据动脉血气、环境大气压力和动脉血气程序时吸入氧分数的实验室测量值计算得出的。 |
30个月
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肺一氧化碳平均扩散能力 (DLCO) 的组间差异
大体时间：30个月
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主要分析：在调整基线值、性别、年龄和每次有风险的患者数量后，使用重复测量方差分析 (ANOVA) 评估预定基线 WLL 后每次研究访视的平均 DLCO 的组间差异观点。 二次分析：通过最后一次观察结转法对缺失数据进行插补后，每次访视时平均 DLCO 的组间差异。 对于主要和次要分析，DLCO 都是通过肺功能测试确定的。 |
30个月
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平均肺活量 (VC) 的组间差异
大体时间：30个月
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主要分析：在调整基线值、性别、年龄和每次有风险的患者数量后，使用重复测量方差分析 (ANOVA) 评估预定基线 WLL 后每次研究访视的平均 VC 的组间差异观点。 二次分析：通过最后一次观察结转法对缺失数据进行插补后，每次访视时平均 VC 的组间差异。 对于主要和次要分析，VC 都是通过肺功能测试确定的。 |
30个月
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平均胸部计算机断层扫描毛玻璃混浊 (GGO) 评分的组间差异
大体时间：30个月
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主要分析：在调整基线值、性别、年龄和每次研究中存在风险的患者数量后，使用重复测量方差分析 (ANOVA) 评估预定基线 WLL 后每次研究访视的组间中位 GGO 评分差异时间点。 二次分析：通过最后一次观察结转方法对缺失数据进行插补后，每次访视时 GGO 评分中位数的组间差异。 对于主要和次要分析，肺部疾病的严重程度是通过确定受影响的节段数量来计算的。 使用以下量表： 1 级 = 1 个受影响的路段 2 级 = 2 - 5 个受影响的路段 3 级 = 6 - 9 个受影响的路段 4 级 = 10 - 14 个受影响的路段 5 级 = > 14 个受影响的路段 |
30个月
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中位血清癌胚抗原 (CEA) 水平的组间差异
大体时间：30个月
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主要分析：在调整基线值、性别、年龄和处于危险状态的患者数量后，使用重复测量方差分析 (ANOVA) 评估预定基线 WLL 后每次研究访视时血清 CEA 中值水平的组间差异。每个时间点。 二次分析：通过最后观察结转方法对缺失数据进行插补后，每次访视时血清 CEA 水平的组间差异。 对于初次和二次分析，血清 CEA 水平均通过酶联免疫吸附测定 (ELISA) 测定。 |
30个月
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平均血清 Krebs Von-Lungren 6 抗原 (KL-6) 水平的组间差异
大体时间：30个月
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主要分析：在调整基线值、性别、年龄和患者数量后，使用重复测量方差分析 (ANOVA) 评估预定基线 WLL 后每次研究访视时血清 KL-6 中位水平的组间差异。每个时间点的风险。 二次分析：通过最后一次观察的延续方法对缺失数据进行插补后，每次访视时血清 KL-6 水平的组间差异。 对于初级和次级分析，血清 KL-6 水平均通过酶联免疫吸附测定 (ELISA) 测定。 |
30个月
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平均血清细胞角蛋白 19 片段 (Cyfra21.1) 水平的组间差异
大体时间：30个月
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主要分析：在调整基线值、性别、年龄和患者数量后，使用重复测量方差分析 (ANOVA) 评估预定基线 WLL 后每次研究访视时平均血清 Cyfra21.1 水平的组间差异。每个时间点的风险。 二次分析：通过最后一次观察结转法对缺失数据进行插补后，每次访视时血清 Cyfra21.1 水平的组间差异。 对于初级和次级分析，血清 Cyfra21.1 水平均通过酶联免疫吸附测定 (ELISA) 测定。 |
30个月
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血清 GM-CSF 自身抗体 (GMAb) 中位水平的组间差异
大体时间：30个月
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分析方法：通过最后一次观察结转法对缺失数据进行插补后，每次访视时血清 GMAb 水平的组间差异。 通过酶联免疫吸附测定（ELISA）测定血清GMAb水平。 |
30个月
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平均白细胞 (WBC) 计数的组间差异
大体时间：30个月
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分析方法：通过最后一次观察结转法对缺失数据进行插补后，每次访视时白细胞计数的组间差异。 通过全血细胞计数确定白细胞计数。 |
30个月
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平均血小板计数的组间差异
大体时间：30个月
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分析方法：通过最后一次观察结转法对缺失数据进行插补后，每次访视时血小板计数的组间差异。 通过全血计数测定血小板计数。 |
30个月
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36 项简短调查 (SF-36) 一般健康评分平均值的组间差异
大体时间：30个月
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主要分析：在调整基线值、性别、年龄和患者数量后，使用重复测量方差分析 (ANOVA) 评估预定基线 WLL 后每次研究访视的平均 SF-36 一般健康评分的组间差异每个时间点都处于危险之中。 二次分析：通过最后一次观察结转方法对缺失数据进行插补后，每次访视时 SF-36 一般健康评分的组间差异。 SF-36 总体健康评分根据兰德 36 项健康调查确定。 对 SF-36 调查问卷进行评分分为两个步骤。 首先，根据评分键对预编码数值进行重新编码。 所有项目的评分范围为 0 到 100，因此高分代表更有利的健康状态。 分数代表可能达到的总分数的百分比。 在步骤 2 中，一般健康状况根据问题 1、33、34、35 和 36 的平均分确定。 |
30个月
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Francesca Mariani, MD、Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo
出版物和有用的链接
一般刊物
- Trapnell BC, Inoue Y, Bonella F, Morgan C, Jouneau S, Bendstrup E, Campo I, Papiris SA, Yamaguchi E, Cetinkaya E, Ilkovich MM, Kramer MR, Veltkamp M, Kreuter M, Baba T, Ganslandt C, Tarnow I, Waterer G, Jouhikainen T; IMPALA Trial Investigators. Inhaled Molgramostim Therapy in Autoimmune Pulmonary Alveolar Proteinosis. N Engl J Med. 2020 Oct 22;383(17):1635-1644. doi: 10.1056/NEJMoa1913590. Epub 2020 Sep 7.
- Trapnell BC, Whitsett JA, Nakata K. Pulmonary alveolar proteinosis. N Engl J Med. 2003 Dec 25;349(26):2527-39. doi: 10.1056/NEJMra023226. No abstract available.
- Beccaria M, Luisetti M, Rodi G, Corsico A, Zoia MC, Colato S, Pochetti P, Braschi A, Pozzi E, Cerveri I. Long-term durable benefit after whole lung lavage in pulmonary alveolar proteinosis. Eur Respir J. 2004 Apr;23(4):526-31. doi: 10.1183/09031936.04.00102704.
- Wylam ME, Ten R, Prakash UB, Nadrous HF, Clawson ML, Anderson PM. Aerosol granulocyte-macrophage colony-stimulating factor for pulmonary alveolar proteinosis. Eur Respir J. 2006 Mar;27(3):585-93. doi: 10.1183/09031936.06.00058305.
- Tazawa R, Ueda T, Abe M, Tatsumi K, Eda R, Kondoh S, Morimoto K, Tanaka T, Yamaguchi E, Takahashi A, Oda M, Ishii H, Izumi S, Sugiyama H, Nakagawa A, Tomii K, Suzuki M, Konno S, Ohkouchi S, Tode N, Handa T, Hirai T, Inoue Y, Arai T, Asakawa K, Sakagami T, Hashimoto A, Tanaka T, Takada T, Mikami A, Kitamura N, Nakata K. Inhaled GM-CSF for Pulmonary Alveolar Proteinosis. N Engl J Med. 2019 Sep 5;381(10):923-932. doi: 10.1056/NEJMoa1816216.
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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