Hellungeskylling (WLL)/Inhalert granulocytt-makrofag kolonistimulerende faktor (GM-CSF) ved autoimmun lungealveolar proteinose (PAP)
Hellungeskylling etterfulgt av inhalert Sargramostim ved behandling av autoimmun lungealveolar proteinose
Studieoversikt
Status
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Bakgrunn:
Pulmonal alveolar proteinose (PAP) er en sjelden lidelse karakterisert ved akkumulering av lipoproteinholdig materiale i alveolære rom, noe som fører til respirasjonssvikt. Hellungeskylling (WLL) er det nåværende terapeutiske alternativet, men det kan indusere fullstendig oppløsning av lidelsen bare hos 30 % av pasientene. Basert på PAP patofysiologi, noen få pilotstudier som omhandler administrering av rGM-CSF (Sargramostim) til pasienter enten s.c. eller aerosolisert har blitt utført, med håpefulle resultater.Mål. Vi designet en eksperimentell, randomisert av parallelle grupper, stratifisert i henhold til tidligere behandling, åpen studie som ser på evaluering av overlegenheten til kombinasjonen WLL/inhalert GM-CSF vs WLL alene hos PAP-pasienter. Studien inkluderer også en side, observasjonsdel. Det primære effektmålet er total oppløsning av lungepåvirkningen hos alle behandlede pasienter. Studien inkluderer også noen sekundære effektivitetsmål: unngåelse av tilbakefall av sykdom, unngåelse av luftveisinfeksjoner, undersøkelse av biomarkører som forutsier sykdomsutfallet, effekt av behandlinger på underliggende patofysiologi av PAP.
Metoder:
PAP-pasienter som samsvarer med registreringskriteriene vil delta i studien. 1) Hvis de krever den første WLL, vil de bli randomisert til å motta WLL (1. nivå kontrollgruppe) eller WLL/ etterfulgt av inhalert GM-CSF, i henhold til en akutt (12 uker) etterfulgt av vedlikeholdsplan (6 måneder) (1. nivå) behandlet gruppe). 2) PAP-pasienter som krever den andre WLL: a) forsøkspersonene i første nivå kontrollgruppe vil bli randomisert til å motta WLL alene (2. nivå kontrollgruppe) eller WLL/GM-CSF (2. nivå behandlet gruppe); b) 1. nivå behandlet gruppe vil motta WLL/GM-CSF (1. nivå re-behandlet gruppe). 3) PAP-pasienter som trenger 3. WLL vil motta WLL/GM-CSF (2. nivå gjenbehandlet gruppe). 4) PAP-pasienter som ikke trenger ytterligere WLL, men med vedvarende lungeabnormiteter, vil motta forløpet med inhalert GM-CSF (Residual disease-treated group). På fastsatt tidspunkt vil PAP-pasientene bli evaluert med spørreskjema, respirasjonsfunksjonstesting, CT-assistert lungeprofusjonsscore, alvorlighetsgrad, livskvalitetsform, klinisk kjemi.
Forventede resultater:
Vi planlegger å identifisere den beste behandlingsplanen for PAP-pasienter. Vi vil kunne identifisere den optimale sekvensen av behandlingene (dvs. WLL + korttids inhalert GM-CSF eller WLL + kort- og langtids inhalert GM-CSF) og den optimale behandlingen ved tilbakefall.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 2
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
PV
-
Pavia, PV, Italia, 27100
- Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Første trinn: bare autoimmune PAP-emner vil bli inkludert
Andre trinn (kvalifisering for WLL):
- tilstedeværelse av vedvarende eller progressiv respirasjonssvikt (PaO2 i hvile < 60 mm Hg)
- fravær av respirasjonssvikt i hvile, men bevis for anstrengelse
- desaturasjon < 90 % eller > 5 prosentpoeng ved bruk av den modifiserte Bruces protokoll (5)
- nøye evaluering av forhold som kontraindikerer WLL (se nedenfor)
- diskusjon med pasienten om kostnadseffektiviteten av prosedyren og underskrift av standard informert samtykke. Punkt a) og b) vil bli evaluert over en periode på 3 måneder, for å unngå spontan bedring eller oppløsning.
(Det førstnevnte skjer i 10 % av tilfellene som faller i punkt b): i tilfelle svingninger av metningsverdier rundt terskelverdien, vil prosedyren bli forsinket til verdiene er stabile; sistnevnte skjedde hos 2/51 autoimmune PAP-pasienter fra vår serie, og fullstendig oppløsning skjedde i løpet av de første 2 månedene etter diagnosen.)
- Tredje trinn (kvalifisering for studien): Dette trinnet vil i hovedsak utføres ved å evaluere tilstedeværelsen av forhold som kontraindikerer GM-CSF-inhalasjonen og etter ad hoc informert samtykke innhentet fra pasienten
Ekskluderingskriterier:
- kronisk lungesykdom assosiert med allerede eksisterende respirasjonssvikt (som lungeemfysem eller fibrose)
- kronisk hjertesvikt eller iskemisk hjertesykdom
- aktiv lungeemboli
- progressiv kreft
- andre alvorlige metabolske tilstander
- sekundær PAP
- tidligere erfaring med alvorlige og uforklarlige bivirkninger under aerosoltilførsel av alle typer midler
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomisert
- Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: GM-CSF Group
Planlagt baseline WLL: Alle deltakere vil motta planlagt bilateral WLL ved baseline (måned 0). GM-CSF induksjonsbehandling: Alle deltakere vil motta inhalert GM-CSF (250 mcg daglig, 7 påfølgende dager annenhver uke i 12 uker med start 1 uke etter den planlagte baseline WLL). Utvaskingsperiode: Alle deltakere vil ikke motta inhalert GM-CSF-behandling i 4 uker umiddelbart etter GM-CSF-induksjonsbehandling. GM-CSF vedlikeholdsbehandling: Alle deltakere vil motta inhalert GM-CSF (250 mcg daglig på dag 1 og 3 i hver påfølgende 14-dagers periode i 6 måneder fra og med 17 uker etter planlagt baseline WLL). Uplanlagt Rescue WLL: Enhver deltaker som opplever progresjon av aPAP-lungesykdom (definert som sykdomsprogresjonen som resulterer i respirasjonssvikt (PaO2 i hvile <60 mmHg av PaO2 > 60 mmHg i hvile OG desaturasjon <90 % i hvile ELLER nedgang i SpO2 på 5 %) eller mer under treningstesting) vil motta uplanlagt rednings-WLL. |
Planlagt bilateral WLL
Inhalert GM-CSF
Andre navn:
Uplanlagt bilateral WLL
|
|
Annen: Kontrollgruppe
Planlagt baseline WLL: Alle deltakere vil motta en planlagt bilateral WLL ved baseline (måned 0). Uplanlagt rednings-WLL: Enhver deltaker som opplever progresjon av aPAP-lungesykdom (definert som sykdomsprogresjonen som resulterer i respirasjonssvikt (definert av en hvilende PaO2 <60 mmHg eller > 60 mmHg og desaturasjon <90 % i hvile eller reduksjon i SpO2 på 5 % eller mer under treningstesting) vil motta uplanlagt rednings-WLL. |
Planlagt bilateral WLL
Uplanlagt bilateral WLL
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Tid for å redde WLL
Tidsramme: 30 måneder
|
Tid (i måneder) mellom den planlagte baseline WLL (ved studiemåned 0) og første administrasjon av en ikke-planlagt rednings-WLL (i løpet av 30 måneder etter studiemåned 0)
|
30 måneder
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Antall pasienter som trenger en Rescue WLL
Tidsramme: 30 måneder
|
Antall pasienter som trenger en ikke-planlagt rednings-WLL i løpet av 30-månedene umiddelbart etter administrering av den planlagte baseline-WLL-behandlingen ved studiemåned 0.
|
30 måneder
|
|
Mellom-gruppeforskjell i gjennomsnittlig partialtrykk av oksygen (PaO2)
Tidsramme: 30 måneder
|
Primæranalyse: Mellom-gruppeforskjell i gjennomsnittlig PaO2 ved hvert studiebesøk etter den planlagte baseline WLL ble evaluert ved bruk av gjentatte mål variansanalyse (ANOVA) etter justering for baseline-verdier, kjønn, alder og antall pasienter i risiko for hver gang punkt. Sekundæranalyse: Mellom-gruppeforskjell i gjennomsnittlig PaO2 ved hvert besøk etter imputering av manglende data ved den siste observasjonsfremførte metoden. For både primær- og sekundæranalysen bestemmes PaO2 fra laboratorieverdier målt for en arteriell blodgassprosedyre. |
30 måneder
|
|
Mellom-gruppeforskjell i gjennomsnittlig alveolar-arteriell forskjell i oksygenkonsentrasjon (A-aDO2)
Tidsramme: 30 måneder
|
Primæranalyse: Mellom-gruppeforskjell i gjennomsnittlig A-aDO2 ved hvert studiebesøk etter den planlagte baseline WLL ble evaluert ved bruk av gjentatte mål variansanalyse (ANOVA) etter justering for baseline-verdier, kjønn, alder og antall pasienter i risiko kl. hvert tidspunkt. Sekundæranalyse: Mellom-gruppeforskjell i gjennomsnittlig A-aDO2 ved hvert besøk etter imputering av manglende data ved siste-verdi-fremført metode. For både primær- og sekundæranalysen beregnes A-aDO2 fra laboratorieverdier målt for en arteriell blodgass, trykket i omgivelsene og brøkdelen av innåndet oksygen på tidspunktet for den arterielle blodgassprosedyren. |
30 måneder
|
|
Mellom-gruppeforskjell i gjennomsnittlig diffusjonskapasitet i lungene for karbonmonoksid (DLCO)
Tidsramme: 30 måneder
|
Primæranalyse: Mellom-gruppeforskjell i gjennomsnittlig DLCO ved hvert studiebesøk etter den planlagte baseline WLL ble evaluert ved bruk av gjentatte mål variansanalyse (ANOVA) etter justering for baseline-verdier, kjønn, alder og antall pasienter i risiko for hver gang punkt. Sekundær analyse: Mellom-gruppeforskjell i gjennomsnittlig DLCO ved hvert besøk etter imputering av manglende data ved siste observasjon videreført metode. For både primær- og sekundæranalysen bestemmes DLCO fra lungefunksjonstester. |
30 måneder
|
|
Mellom-gruppeforskjell i gjennomsnittlig vitalkapasitet (VC)
Tidsramme: 30 måneder
|
Primæranalyse: Mellom-gruppeforskjell i gjennomsnittlig VC ved hvert studiebesøk etter at den planlagte baseline WLL ble evaluert ved å bruke gjentatte mål variansanalyse (ANOVA) etter justering for baseline-verdier, kjønn, alder og antall pasienter i risiko for hver gang punkt. Sekundæranalyse: Mellom-gruppeforskjell i gjennomsnittlig VC ved hvert besøk etter imputering av manglende data ved den siste observasjonsfremførte metoden. For både primær- og sekundæranalysen bestemmes VC fra lungefunksjonstester. |
30 måneder
|
|
Mellom-gruppeforskjell i gjennomsnittlig brysttomografi Ground Glass Opacification (GGO)-poeng
Tidsramme: 30 måneder
|
Primæranalyse: Mellom-gruppeforskjell i median GGO-score ved hvert studiebesøk etter den planlagte baseline WLL ble evaluert ved bruk av gjentatte mål variansanalyse (ANOVA) etter justering for baseline-verdier, kjønn, alder og antall pasienter i risiko for hver tidspunkt. Sekundæranalyse: Mellom-gruppeforskjell i median GGO-score ved hvert besøk etter imputering av manglende data ved den siste observasjonsfremførte metoden. For både primær- og sekundæranalysen ble alvorlighetsgraden av lungesykdom beregnet ved å bestemme antall berørte segmenter. Følgende skala ble brukt: Grad 1 = 1 segment berørt Grad 2 = 2 - 5 segmenter berørt Grad 3 = 6 - 9 segmenter berørt Grad 4 = 10 - 14 segmenter berørt Grad 5 = > 14 berørte segmenter |
30 måneder
|
|
Mellom-gruppe forskjell i median serum karsinoembryonalt antigen (CEA) nivåer
Tidsramme: 30 måneder
|
Primæranalyse: Mellom-gruppeforskjell i median serum CEA-nivåer ved hvert studiebesøk etter at den planlagte baseline WLL ble evaluert ved bruk av gjentatte mål variansanalyse (ANOVA) etter justering for baseline-verdier, kjønn, alder og antall pasienter i risiko kl. hvert tidspunkt. Sekundær analyse: Mellom-gruppe forskjell i serum CEA nivåer ved hvert besøk etter imputering av manglende data ved siste observasjon videreført metode. For både primær- og sekundæranalysene ble serum-CEA-nivåene bestemt via enzymkoblet immunosorbentanalyse (ELISA). |
30 måneder
|
|
Mellom-gruppe forskjell i gjennomsnittlig serum Krebs Von-Lungren 6 antigen (KL-6) nivåer
Tidsramme: 30 måneder
|
Primæranalyse: Mellom-gruppe forskjell i median serum KL-6 nivåer ved hvert studiebesøk etter den planlagte baseline WLL ble evaluert ved bruk av gjentatte mål variansanalyse (ANOVA) etter justering for baseline verdier, kjønn, alder og antall pasienter kl. risiko på hvert tidspunkt. Sekundæranalyse: Mellom-gruppe forskjell i serum KL-6 nivåer ved hvert besøk etter imputering av manglende data ved siste observasjon videreført metode. For både primær- og sekundæranalysene ble serum-KL-6-nivåene bestemt via enzymkoblet immunosorbentanalyse (ELISA). |
30 måneder
|
|
Mellom-gruppe forskjell i gjennomsnittlig serumcytokeratin-19-fragment (Cyfra21.1) nivåer
Tidsramme: 30 måneder
|
Primæranalyse: Mellom-gruppeforskjell i gjennomsnittlige serum Cyfra21.1-nivåer ved hvert studiebesøk etter den planlagte baseline WLL ble evaluert ved bruk av gjentatte mål variansanalyse (ANOVA) etter justering for baseline-verdier, kjønn, alder og antall pasienter ved risiko på hvert tidspunkt. Sekundæranalyse: Mellom-gruppe forskjell i serum Cyfra21.1 nivåer ved hvert besøk etter imputering av manglende data ved siste observasjon videreført metode. For både de primære og sekundære analysene ble Cyfra21.1-nivåene i serum bestemt via enzymkoblet immunsorbentanalyse (ELISA). |
30 måneder
|
|
Mellom-gruppe forskjell i median serum GM-CSF autoantistoff (GMAb) nivåer
Tidsramme: 30 måneder
|
Analysemetode: Differanse mellom grupper i serum-GMAb-nivåer ved hvert besøk etter imputering av manglende data ved den siste observasjonsfremførte metoden. Serum-GMAb-nivåene ble bestemt via enzymkoblet immunosorbentanalyse (ELISA). |
30 måneder
|
|
Mellom-gruppe forskjell i gjennomsnittlig antall hvite blodlegemer (WBC).
Tidsramme: 30 måneder
|
Analysemetode: Differanse mellom grupper i antall hvite blodlegemer ved hvert besøk etter imputering av manglende data ved den siste observasjonsfremførte metoden. WBC-tellingene ble bestemt via fullstendig blodtelling. |
30 måneder
|
|
Mellom-gruppe forskjell i gjennomsnittlig antall blodplater
Tidsramme: 30 måneder
|
Analysemetode: Differanse mellom grupper i antall blodplater ved hvert besøk etter imputering av manglende data ved metoden med siste observasjon. Blodplatetallet ble bestemt via fullstendig blodtelling. |
30 måneder
|
|
Mellom-gruppeforskjell i gjennomsnittlig 36-elements kortskjemaundersøkelse (SF-36) Generell helsepoeng
Tidsramme: 30 måneder
|
Primæranalyse: Mellomgruppeforskjell i gjennomsnittlig SF-36 generell helsepoeng ved hvert studiebesøk etter at den planlagte baseline WLL ble evaluert ved bruk av gjentatte mål variansanalyse (ANOVA) etter justering for baselineverdier, kjønn, alder og antall pasienter i faresonen på hvert tidspunkt. Sekundæranalyse: Mellom-gruppeforskjell i SF-36 General Health Score ved hvert besøk etter imputering av manglende data ved siste observasjon videreført metode. SF-36 General Health Score ble bestemt fra RAND 36-Item Health Survey. Scoring av SF-36-spørreskjemaet er en to-trinns prosess. Først blir forhåndskodede numeriske verdier omkodet i henhold til skåringsnøkkelen. Alle elementer skåres på en skala fra 0 til 100 slik at en høy score definerer en mer gunstig helsetilstand. Poeng representerer prosentandelen av total mulig poengsum oppnådd. I trinn 2 bestemmes generell helse ut fra den gjennomsnittlige poengsummen for spørsmål 1, 33, 34, 35 og 36. |
30 måneder
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Francesca Mariani, MD, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo
Publikasjoner og nyttige lenker
Generelle publikasjoner
- Trapnell BC, Inoue Y, Bonella F, Morgan C, Jouneau S, Bendstrup E, Campo I, Papiris SA, Yamaguchi E, Cetinkaya E, Ilkovich MM, Kramer MR, Veltkamp M, Kreuter M, Baba T, Ganslandt C, Tarnow I, Waterer G, Jouhikainen T; IMPALA Trial Investigators. Inhaled Molgramostim Therapy in Autoimmune Pulmonary Alveolar Proteinosis. N Engl J Med. 2020 Oct 22;383(17):1635-1644. doi: 10.1056/NEJMoa1913590. Epub 2020 Sep 7.
- Trapnell BC, Whitsett JA, Nakata K. Pulmonary alveolar proteinosis. N Engl J Med. 2003 Dec 25;349(26):2527-39. doi: 10.1056/NEJMra023226. No abstract available.
- Beccaria M, Luisetti M, Rodi G, Corsico A, Zoia MC, Colato S, Pochetti P, Braschi A, Pozzi E, Cerveri I. Long-term durable benefit after whole lung lavage in pulmonary alveolar proteinosis. Eur Respir J. 2004 Apr;23(4):526-31. doi: 10.1183/09031936.04.00102704.
- Wylam ME, Ten R, Prakash UB, Nadrous HF, Clawson ML, Anderson PM. Aerosol granulocyte-macrophage colony-stimulating factor for pulmonary alveolar proteinosis. Eur Respir J. 2006 Mar;27(3):585-93. doi: 10.1183/09031936.06.00058305.
- Tazawa R, Ueda T, Abe M, Tatsumi K, Eda R, Kondoh S, Morimoto K, Tanaka T, Yamaguchi E, Takahashi A, Oda M, Ishii H, Izumi S, Sugiyama H, Nakagawa A, Tomii K, Suzuki M, Konno S, Ohkouchi S, Tode N, Handa T, Hirai T, Inoue Y, Arai T, Asakawa K, Sakagami T, Hashimoto A, Tanaka T, Takada T, Mikami A, Kitamura N, Nakata K. Inhaled GM-CSF for Pulmonary Alveolar Proteinosis. N Engl J Med. 2019 Sep 5;381(10):923-932. doi: 10.1056/NEJMoa1816216.
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Antatt)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- FARM7MCPK4
- Codice Interno 19900508
- EudraCT 2008-007086-23
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
produkt produsert i og eksportert fra USA
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .
Kliniske studier på Baseline WLL
-
Jianwu DaiSouthwest Hospital, China; Nanjing Chest HospitalFullført
-
Shanghai Pulmonary Hospital, Shanghai, ChinaUkjentPulmonal alveolar proteinoseKina