遺伝子型に基づくワルファリン療法の臨床試験 (WARFPGX)

米国では毎年ほぼ 2,000 万件のワルファリンの処方箋が作成されていますが、ワルファリンは現代の医療処方の中で最も問題のある薬の 1 つです。 ワルファリンの治療範囲は狭く、適度な過剰または過小投与による出血や血栓の影響は壊滅的なものとなる可能性があります。 ワルファリンは、世界中で薬物有害事象による救急外来の受診や入院の主な原因の 1 つです。 ワルファリンによる有害事象は、最適用量が決定される前の治療の最初の数か月間でより一般的です。 さらに、ワルファリンへの反応には個人差が大きく、頻繁なモニタリングと用量調整が必要となります。 ワルファリンの監視と投与には非常に問題があるため、多くのプライマリケア医はこの役割を放棄し、ワルファリンを服用している患者の経過観察のみを専門とする専門の「ワルファリン診療所」に任せている。 残念ながら、心房細動、深部静脈血栓症、肺塞栓症、人工心臓弁などの慢性抗凝固療法を必要とする一般的な適応症に対して、ワルファリンに代わる優れた代替薬は存在しません。

薬理ゲノミクスは、ワルファリンを服用している患者のケアの改善に大きな期待をもたらします。 あるグループは、米国で日常的なワルファリン治療に遺伝子検査を正式に組み込むことで、年間8万5,000件の重篤な出血事象と1万7,000件の脳卒中を回避でき、年間10億ドル以上のコスト削減が可能になると推定した。 ビタミン K エポキシド レダクターゼ (VKOR) をコードする遺伝子に存在する一般的な一塩基多型 (SNP) は、ワルファリンに対する感受性に大きく影響し、最適な抗凝固に必要な用量の 2 倍または半分を仲介します。 ワルファリンは、酵素 VKOR を阻害することで凝固を阻害し、ビタミン K 依存性凝固因子を阻害します。 最近の多くの遡及研究では、VKOR 遺伝子の多型が、安定した長期ワルファリン療法を受けている患者に見られるワルファリン用量の変動の 20 ～ 30% を説明している可能性があることが示されています。

ワルファリン用量の分散のもう 1 つの遺伝的決定因子は、シトクロム p450 2C9 酵素 CYP2C9 です。 これは、ワルファリンのより活性な S-エナンチオマーの代謝にほぼ完全に関与しています。 CYP2C9 遺伝子の 2C9*2 および 2C9*3 多型は、ワルファリン代謝の低下と関連しており、多くの遡及研究により、これらの多型が、安定した長期投与を受けている患者におけるワルファリン投与量の変動の 10 ～ 15% を説明している可能性があることが示されています。 -定期的なワルファリン療法。 さらに、変異型 CYP2C9 対立遺伝子は、INR が安定するまでの時間が長くなり、出血事象のリスクが高くなることに関連しています。 これらの多型は白人人口の約 20 ～ 30% に見られますが、アフリカ系アメリカ人やアジア人ではまれです。 既知の VKOR 変異体と CYP2C9 変異体を合わせると、ワルファリン投与量の変動の 40% を占める可能性があります。

体重、身長、併用薬などの臨床情報を VKOR および CYP2C9 遺伝子型情報と組み合わせることで、ワルファリンの投与量を計算するいくつかのアルゴリズムが考案されました。 これらのアルゴリズムは、すでに長期安定したワルファリン用量を投与されている患者の遡及研究において、ワルファリン用量を正確に予測することが示されています。 整形外科患者を対象としたいくつかの小規模なパイロット研究では、将来の遺伝子に基づいた投与が実現可能であり、特定の遺伝子変異を持つ患者において安定した投与量をより早く達成できる可能性があることが示唆されています。 ただし、前向き研究は小規模であり、パイロット研究は整形外科患者に限定されており、慢性経口抗凝固療法を必要とする一般的な適応症を持つ内科患者は含まれていません。 また、過去の対照のみを含む研究デザインによっても制限されます。 文献ではRCTは報告されておらず、遺伝ベースのアルゴリズムの有用性と費用対効果を判断するにはさらなる評価が必要です。 NHLBI は二重盲検、無作為化 3 群試験を計画しているが、この試験は早くても 2008 年まで被験者の登録が開始されず、データ分析と普及は 2011 年以降に開始される予定である。