유전자형 유도 와파린 요법 시험 (WARFPGX)

미국에서 매년 약 2천만 건의 와파린 처방전이 작성되지만 현대 의료 처방집에서 가장 문제가 되는 약물 중 하나입니다. 와파린은 치료 범위가 좁고 약간의 과량 또는 과소 투여로 인한 출혈 또는 혈전 발생은 치명적일 수 있습니다. 와파린은 전 세계적으로 약물 부작용으로 인한 응급실 방문 및 입원의 주요 원인 중 하나입니다. 와파린으로 인한 부작용은 최적 용량이 결정되기 전 치료 초기 몇 달 동안 더 흔합니다. 더욱이 와파린에 대한 반응에는 개인차가 있어 빈번한 모니터링과 용량 조절이 필요합니다. 와파린의 모니터링 및 투약은 문제가 너무 커서 많은 일차 진료 의사가 이 역할을 이 제제에 대한 환자 추적에만 전념하는 전문 "와파린 클리닉"에 포기했습니다. 불행하게도 심방세동, 심부정맥혈전증, 폐색전증, 인공심장판막 등 만성 항응고가 필요한 일반적인 적응증에 와파린을 대체할 수 있는 좋은 대안은 없습니다.

약물유전체학은 와파린을 복용하는 환자의 치료 개선에 대한 실질적인 희망을 제공합니다. 한 그룹은 미국에서 유전자 검사를 일상적인 와파린 요법에 공식적으로 통합하면 연간 10억 달러 이상의 비용 절감으로 연간 85,000건의 심각한 출혈 사건과 17,000건의 뇌졸중을 피할 수 있다고 추정했습니다. VKOR(Vitamin K Epoxide Reductase)을 암호화하는 유전자의 일반적인 SNP(single nucleotide polymorphisms)는 와파린에 대한 민감도에 실질적으로 영향을 미치며 최적의 항응고에 필요한 용량을 두 배 또는 절반으로 조정합니다. 와파린은 VKOR 효소를 억제하여 응고를 억제하므로 비타민 K 의존성 응고 인자를 억제합니다. 최근의 많은 후향적 연구는 VKOR 유전자의 다형성이 안정적인 장기 와파린 요법을 받는 환자에서 관찰되는 와파린 용량 변동의 20-30%를 설명할 수 있음을 보여주었습니다.

와파린 용량 변동의 또 다른 유전적 결정 인자는 시토크롬 p450 2C9 효소 CYP2C9입니다. 이것은 와파린의 더 활동적인 S-거울상 이성질체의 대사에 거의 전적으로 책임이 있습니다. CYP2C9 유전자의 2C9*2 및 2C9*3 다형성은 와파린 대사 감소와 관련이 있으며 많은 후향적 연구에서 이러한 다형성이 안정적이고 장기간 투여한 환자의 와파린 용량 변동의 10-15%를 설명할 수 있음을 보여주었습니다. - 기간 와파린 요법. 또한 변이 CYP2C9 대립유전자는 INR 안정화에 더 오랜 시간이 걸리고 출혈 위험이 더 높습니다. 이러한 다형성은 백인 인구의 ~20-30%에서 볼 수 있지만 아프리카계 미국인과 아시아인에서는 드뭅니다. 함께, 알려진 VKOR 및 CYP2C9 변이체가 와파린 투여량 가변성의 40%를 설명할 수 있습니다.

체중, 키 및 병용 약물과 같은 임상 정보를 VKOR 및 CYP2C9 유전자형 정보와 결합하여 와파린 용량을 계산하는 여러 알고리즘이 고안되었습니다. 이러한 알고리즘은 이미 장기간 안정적인 와파린 용량을 복용 중인 환자에 대한 후향적 연구에서 와파린 용량을 정확하게 예측하는 것으로 나타났습니다. 정형외과 환자를 대상으로 한 일부 소규모 예비 연구에서는 유전적 기반 투여가 가능하며 특정 유전적 변이가 있는 환자에서 더 빨리 안정적인 투여량을 달성할 수 있음을 시사합니다. 그러나 전향적 연구는 만성 경구 항응고가 필요한 일반적인 적응증을 가진 내과 환자를 포함하지 않은 정형외과 환자로 제한되는 소규모 예비 연구입니다. 또한 과거 대조군만 포함하는 연구 설계에 의해 제한됩니다. 문헌에 보고된 RCT는 없으며 유전자 기반 알고리즘의 유용성과 비용 효율성을 결정하기 위해서는 추가 평가가 필요합니다. NHLBI는 이중 맹검, 무작위 3군 시험을 계획하고 있지만 이 시험은 빠르면 2008년까지 피험자 등록을 시작하지 않을 것이며 데이터 분석 및 보급은 2011년 이후에 시작될 계획입니다.