基因型指导的华法林治疗试验 (WARFPGX)

美国每年开出近 2000 万张华法林处方，但它是现代医学处方中问题最多的药物之一。 华法林的治疗窗很窄，适度过量或不足的出血或血栓形成后果可能是毁灭性的。 华法林是全球药物不良事件导致急诊就诊和住院的主要原因之一。 在确定最佳剂量之前的最初几个月，华法林的不良事件更为常见。 此外，对华法林的反应存在显着的个体差异，需要频繁监测和剂量调整。 华法林的监测和给药非常成问题，以至于许多初级保健医生已经将这一角色让给了专门的“华法林诊所”，这些诊所专门跟踪使用该药物的患者。 不幸的是，对于需要长期抗凝的常见适应症，如心房颤动、深静脉血栓形成、肺栓塞和人工心脏瓣膜，不存在华法林的良好替代品。

药物基因组学为改善服用华法林的患者提供了巨大的希望。 一个小组估计，在美国将基因检测正式整合到常规华法林治疗中，每年可避免 85,000 起严重出血事件和 17,000 起中风，每年可节省超过 10 亿美元的成本。 编码维生素 K 环氧化物还原酶 (VKOR) 的基因中常见的单核苷酸多态性 (SNP) 会显着影响一个人对华法林的敏感性，介导最佳抗凝所需剂量的加倍或减半。 华法林通过抑制 VKOR 酶来抑制凝血，从而抑制维生素 K 依赖性凝血因子。 最近的一些回顾性研究表明，VKOR 基因的多态性可能占接受稳定、长期华法林治疗的患者华法林剂量变异的 20-30%。

华法林剂量变异的另一个遗传决定因素是细胞色素 p450 2C9 酶 CYP2C9。 它几乎完全负责更活跃的华法林 S-对映体的代谢。 CYP2C9 基因中的 2C9*2 和 2C9*3 多态性与华法林代谢降低相关，多项回顾性研究表明，这些多态性可能占稳定、长期服用华法林患者华法林用量变异的 10-15% - 长期华法林治疗。 此外，变异的 CYP2C9 等位基因与更长的 INR 稳定时间和更高的出血事件风险相关。 这些多态性见于约 20-30% 的白种人，但在非裔美国人和亚洲人中很少见。 一起，已知的 VKOR 和 CYP2C9 变体可能占华法林剂量变异性的 40%。

通过将体重、身高和合并用药等临床信息与 VKOR 和 CYP2C9 基因型信息相结合，已经设计出几种计算华法林剂量的算法。 在对已经长期服用稳定华法林剂量的患者进行的回顾性研究中，这些算法已被证明可以准确预测华法林剂量。 一些针对骨科患者的小型试点研究表明，基于基因的前瞻性给药是可行的，并且可能使具有某些基因变异的患者更快地达到稳定剂量。 然而，前瞻性研究规模较小，试点研究仅限于骨科患者，不包括具有需要长期口服抗凝药物的常见适应症的内科患者。 它们还受到仅包括历史对照的研究设计的限制。 文献中没有报告 RCT，需要进一步评估以确定基于遗传的算法的实用性和成本效益。 NHLBI 正在计划一项双盲、随机三组试验，但该试验最早要到 2008 年才会开始招募受试者，数据分析和传播计划在 2011 年以后开始。