Genotyyppiohjattu varfariiniterapiakoe (WARFPGX)

Yhdysvalloissa varfariinille määrätään vuosittain lähes 20 miljoonaa reseptiä, ja silti se on yksi ongelmallisimmista lääkkeistä nykyaikaisessa lääketieteellisessä koostumuksessa. Varfariinilla on kapea terapeuttinen ikkuna, ja vaatimattoman yli- tai aliannostuksen verenvuoto- tai tromboottiset vaikutukset voivat olla tuhoisia. Varfariini on yksi yleisimmistä päivystyskäyntien ja sairaalahoitojen syistä lääkkeiden haittatapahtumien vuoksi maailmanlaajuisesti. Varfariinin aiheuttamat haittatapahtumat ovat yleisempiä hoidon ensimmäisten kuukausien aikana ennen kuin optimaalinen annos määritetään. Lisäksi varfariinin vasteessa on huomattavia yksilöllisiä vaihteluita, mikä edellyttää säännöllistä seurantaa ja annostuksen säätämistä. Varfariinin seuranta ja annostelu on niin ongelmallista, että monet perusterveydenhuollon lääkärit ovat luopuneet tästä tehtävästä erikoistuneille "varfariiniklinikoille", jotka ovat omistautuneet yksinomaan potilaiden seuraamiseen tällä lääkkeellä. Valitettavasti varfariinille ei ole olemassa hyviä vaihtoehtoja yleisiin kroonista antikoagulaatiota vaativiin indikaatioihin, kuten eteisvärinä, syvä laskimotukos, keuhkoembolia ja tekosydänläppä.

Farmakogenomiikka tarjoaa huomattavaa toivoa varfariinia käyttävien potilaiden hoidon parantumisesta. Eräs ryhmä arvioi, että geneettisen testauksen muodollinen sisällyttäminen rutiininomaiseen varfariinihoitoon Yhdysvalloissa voisi johtaa 85 000 vakavan verenvuototapahtuman ja 17 000 aivohalvauksen välttämiseen vuosittain yli miljardin dollarin kustannussäästöillä. K-vitamiinin epoksidireduktaasia (VKOR) koodaavan geenin yleiset yhden nukleotidin polymorfismit (SNP:t) vaikuttavat oleellisesti varfariiniherkkyyteen välittäen optimaaliseen antikoagulaatioon tarvittavan annoksen kaksinkertaistamisen tai puolittamisen. Varfariini estää hyytymistä estämällä VKOR-entsyymiä ja siten estämällä K-vitamiinista riippuvaisia ​​hyytymistekijöitä. Useat viimeaikaiset retrospektiiviset tutkimukset ovat osoittaneet, että VKOR-geenin polymorfismit voivat aiheuttaa 20-30 % varfariiniannoksen varianssista, joka havaitaan potilailla, jotka saavat stabiilia, pitkäaikaista varfariinihoitoa.

Toinen varfariiniannoksen varianssin geneettinen tekijä on sytokromi p450 2C9 -entsyymi CYP2C9. Se on lähes täysin vastuussa varfariinin aktiivisemman S-enantiomeerin metaboliosta. CYP2C9-geenin 2C9*2- ja 2C9*3-polymorfismit liittyvät heikentyneeseen varfariinin aineenvaihduntaan, ja useat retrospektiiviset tutkimukset ovat osoittaneet, että nämä polymorfismit voivat aiheuttaa 10-15 % varfariiniannoksen vaihtelusta potilailla, jotka saavat vakaata, pitkää hoitoa. -aikainen varfariinihoito. Lisäksi CYP2C9-alleelimuunnelmiin on liitetty pidempi aika INR:n stabiloitumiseen ja suurempi verenvuototapahtumien riski. Näitä polymorfismeja havaitaan ~ 20-30 %:lla valkoihoisesta väestöstä, mutta ne ovat harvinaisia ​​afroamerikkalaisilla ja aasialaisilla. Yhdessä tunnetut VKOR- ja CYP2C9-variantit voivat aiheuttaa 40 % varfariinin annostuksen vaihtelusta.

Yhdistämällä kliinisiä tietoja, kuten painon, pituuden ja samanaikaiset lääkkeet VKOR- ja CYP2C9-genotyyppitietoihin, on kehitetty useita algoritmeja, jotka laskevat varfariiniannokset. Näiden algoritmien on osoitettu ennustavan tarkasti varfariiniannokset retrospektiivisissä tutkimuksissa potilailla, jotka ovat jo saaneet pitkäaikaisia ​​vakaita varfariiniannoksia. Jotkut pienet pilottitutkimukset ortopedisilla potilailla viittaavat siihen, että potentiaalinen geneettinen annostelu on mahdollista ja saattaa johtaa vakaan annoksen saavuttamiseen nopeammin potilailla, joilla on tiettyjä geneettisiä muunnelmia. Prospektiiviset tutkimukset ovat kuitenkin pieniä, pilottitutkimuksia, jotka rajoittuvat ortopedisiin potilaisiin, ja niihin ei sisältynyt lääketieteellisiä potilaita, joilla on yleisiä kroonista oraalista antikoagulaatiota vaativaa indikaatiota. Niitä rajoittavat myös tutkimussuunnitelmat, jotka sisältävät vain historiallisia kontrolleja. RCT:itä ei ole raportoitu kirjallisuudessa, ja lisäarviointia tarvitaan geneettisten algoritmien hyödyllisyyden ja kustannustehokkuuden määrittämiseksi. NHLBI suunnittelee kaksoissokkoutettua, satunnaistettua kolmihaaratutkimusta, mutta tutkimus alkaa aikaisintaan vuonna 2008, ja tietojen analysointi ja levittäminen on tarkoitus aloittaa vuoden 2011 jälkeen.