Genotyp-gesteuerte Warfarin-Therapiestudie (WARFPGX)

In den USA werden jedes Jahr fast 20 Millionen Rezepte für Warfarin ausgestellt und dennoch ist es eines der problematischsten Medikamente in der modernen medizinischen Rezeptur. Warfarin hat ein enges therapeutisches Fenster und die hämorrhagischen oder thrombotischen Auswirkungen einer geringfügigen Über- oder Unterdosierung können verheerende Folgen haben. Warfarin ist weltweit eine der Hauptursachen für Notaufnahmen und Krankenhauseinweisungen aufgrund unerwünschter Arzneimittelwirkungen. Unerwünschte Ereignisse durch Warfarin treten in den ersten Behandlungsmonaten häufiger auf, bevor die optimale Dosis ermittelt wird. Darüber hinaus gibt es erhebliche individuelle Unterschiede in der Reaktion auf Warfarin, was eine häufige Überwachung und Dosisanpassung erforderlich macht. Die Überwachung und Dosierung von Warfarin ist so problematisch, dass viele Hausärzte diese Rolle spezialisierten „Warfarin-Kliniken“ überlassen haben, die sich ausschließlich der Betreuung von Patienten widmen, die diesen Wirkstoff einnehmen. Leider gibt es für die häufigen Indikationen, die eine chronische Antikoagulation erfordern, wie Vorhofflimmern, tiefe Venenthrombose, Lungenembolie und künstliche Herzklappen, keine guten Alternativen zu Warfarin.

Die Pharmakogenomik bietet erhebliche Hoffnung auf eine verbesserte Versorgung von Patienten, die Warfarin einnehmen. Eine Gruppe schätzte, dass die formelle Integration von Gentests in die routinemäßige Warfarin-Therapie in den USA zur Vermeidung von 85.000 schweren Blutungsereignissen und 17.000 Schlaganfällen pro Jahr führen könnte, was zu Kosteneinsparungen von über 1 Milliarde US-Dollar pro Jahr führen könnte. Häufige Einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs) im Gen, das für die Vitamin-K-Epoxidreduktase (VKOR) kodiert, beeinflussen die Empfindlichkeit gegenüber Warfarin erheblich und führen zu einer Verdoppelung oder Halbierung der für eine optimale Antikoagulation erforderlichen Dosis. Warfarin hemmt die Gerinnung, indem es das Enzym VKOR und damit Vitamin-K-abhängige Gerinnungsfaktoren hemmt. Eine Reihe neuerer retrospektiver Studien hat gezeigt, dass Polymorphismen im VKOR-Gen für 20–30 % der Varianz der Warfarin-Dosis verantwortlich sein können, die bei Patienten unter stabiler Warfarin-Langzeittherapie beobachtet wird.

Ein weiterer genetischer Faktor für die Varianz der Warfarin-Dosis ist das Cytochrom p450 2C9-Enzym CYP2C9. Es ist fast ausschließlich für den Metabolismus des aktiveren S-Enantiomers von Warfarin verantwortlich. Die 2C9*2- und 2C9*3-Polymorphismen im CYP2C9-Gen sind mit einem verringerten Warfarin-Metabolismus verbunden, und eine Reihe retrospektiver Studien haben gezeigt, dass diese Polymorphismen 10–15 % der Varianz in der Warfarin-Dosierung bei Patienten unter stabiler Langzeittherapie ausmachen können Dauerhafte Warfarin-Therapie. Darüber hinaus wurden die Varianten der CYP2C9-Allele mit längeren Zeiten bis zur Stabilisierung des INR und einem höheren Risiko für Blutungsereignisse in Verbindung gebracht. Diese Polymorphismen treten bei etwa 20–30 % der kaukasischen Bevölkerung auf, sind jedoch bei Afroamerikanern und Asiaten selten. Zusammen könnten bekannte VKOR- und CYP2C9-Varianten für 40 % der Variabilität der Warfarin-Dosierung verantwortlich sein.

Durch die Kombination klinischer Informationen wie Gewicht, Größe und Begleitmedikation mit VKOR- und CYP2C9-Genotypinformationen wurden mehrere Algorithmen zur Berechnung der Warfarin-Dosen entwickelt. In retrospektiven Studien an Patienten, die bereits über einen langen Zeitraum stabile Warfarin-Dosen erhielten, konnte gezeigt werden, dass diese Algorithmen Warfarin-Dosen genau vorhersagen können. Einige kleine Pilotstudien an orthopädischen Patienten deuten darauf hin, dass eine prospektive genetische Dosierung machbar ist und bei Patienten mit bestimmten genetischen Varianten dazu führen kann, dass stabile Dosen schneller erreicht werden. Bei den prospektiven Studien handelt es sich jedoch um kleine Pilotstudien, die auf orthopädische Patienten beschränkt sind und keine medizinischen Patienten mit häufigen Indikationen umfassen, die eine chronische orale Antikoagulation erfordern. Sie werden auch durch Studiendesigns eingeschränkt, die nur historische Kontrollen umfassen. In der Literatur wurden keine RCTs beschrieben und eine weitere Evaluierung ist erforderlich, um den Nutzen und die Kosteneffizienz genetisch basierter Algorithmen zu bestimmen. Das NHLBI plant eine doppelblinde, randomisierte dreiarmige Studie, aber die Studie wird frühestens 2008 mit der Rekrutierung von Probanden beginnen und die Datenanalyse und -verbreitung soll nach 2011 beginnen.