Ensaio de terapia de varfarina guiada por genótipo (WARFPGX)

Quase 20 milhões de prescrições de varfarina são feitas a cada ano nos Estados Unidos e, ainda assim, é uma das drogas mais problemáticas no moderno formulário médico. A varfarina tem uma janela terapêutica estreita e as implicações hemorrágicas ou trombóticas de doses excessivas ou insuficientes podem ser devastadoras. A varfarina é uma das principais causas de atendimentos de emergência e hospitalizações devido a eventos adversos a medicamentos em todo o mundo. Os eventos adversos da varfarina são mais comuns durante os primeiros meses de tratamento, antes que a dose ideal seja determinada. Além disso, há variação individual substancial na resposta à varfarina, necessitando de monitoramento frequente e ajustes de dosagem. O monitoramento e a dosagem de varfarina são tão problemáticos que muitos médicos de cuidados primários abdicaram dessa função para "clínicas de varfarina" especializadas, que se dedicam exclusivamente ao acompanhamento de pacientes com esse agente. Infelizmente, não existem boas alternativas à varfarina para as indicações comuns que requerem anticoagulação crônica, como fibrilação atrial, trombose venosa profunda, embolia pulmonar e válvulas cardíacas artificiais.

A farmacogenômica oferece esperança substancial para melhorar o atendimento de pacientes em uso de varfarina. Um grupo estimou que a integração formal de testes genéticos na terapia de rotina com varfarina nos EUA poderia resultar na prevenção de 85.000 eventos hemorrágicos graves e 17.000 derrames anualmente, com uma economia de custos de mais de US$ 1 bilhão anualmente. Polimorfismos comuns de nucleotídeo único (SNPs) no gene que codifica a Vitamina K Epóxido Redutase (VKOR) afetam substancialmente a sensibilidade à varfarina, mediando uma duplicação ou redução pela metade da dose necessária para a anticoagulação ideal. A varfarina inibe a coagulação ao inibir a enzima VKOR e, assim, inibir os fatores de coagulação dependentes da vitamina K. Vários estudos retrospectivos recentes mostraram que os polimorfismos no gene VKOR podem ser responsáveis ​​por 20-30% da variação na dose de varfarina observada em pacientes em terapia estável e de longo prazo com varfarina.

Outro determinante genético da variação na dose de varfarina é a enzima citocromo p450 2C9 CYP2C9. É quase totalmente responsável pelo metabolismo do enantiômero S mais ativo da varfarina. Os polimorfismos 2C9*2 e 2C9*3 no gene CYP2C9 estão associados ao metabolismo reduzido da varfarina, e vários estudos retrospectivos mostraram que esses polimorfismos podem ser responsáveis ​​por 10-15% da variação na dosagem de varfarina em pacientes em tratamento estável e prolongado. terapia de varfarina a termo. Além disso, os alelos variantes do CYP2C9 foram associados a tempos mais longos para a estabilização do INR e a um risco maior de eventos hemorrágicos. Esses polimorfismos são observados em aproximadamente 20-30% da população caucasiana, mas são raros em afro-americanos e asiáticos. Juntas, as variantes conhecidas de VKOR e CYP2C9 podem ser responsáveis ​​por 40% da variabilidade na dosagem de varfarina.

Combinando informações clínicas como peso, altura e medicações concomitantes com informações genotípicas de VKOR e CYP2C9, vários algoritmos foram criados para calcular as doses de varfarina. Esses algoritmos demonstraram prever com precisão as doses de varfarina em estudos retrospectivos de pacientes já em doses estáveis ​​de varfarina a longo prazo. Alguns pequenos estudos piloto em pacientes ortopédicos sugerem que a posologia prospectiva com base genética é viável e pode resultar na obtenção de doses estáveis ​​mais cedo em pacientes com certas variantes genéticas. No entanto, os estudos prospectivos são pequenos estudos piloto limitados a pacientes ortopédicos que não incluíram pacientes médicos com indicações comuns que requerem anticoagulação oral crônica. Eles também são limitados por projetos de estudo que incluem apenas controles históricos. Nenhum RCT foi relatado na literatura e uma avaliação mais aprofundada é necessária para determinar a utilidade e custo-efetividade dos algoritmos baseados em genética. O NHLBI está planejando um estudo duplo-cego randomizado de três braços, mas o estudo não começará a inscrever indivíduos até 2008, no mínimo, e a análise e divulgação dos dados estão planejadas para começar depois de 2011.