Genotype-geleide Warfarine-therapieproef (WARFPGX)

In de VS worden elk jaar bijna 20 miljoen recepten voor warfarine uitgeschreven en toch is het een van de meest problematische medicijnen in het moderne medische formularium. Warfarine heeft een smal therapeutisch venster en de hemorragische of trombotische implicaties van een bescheiden over- of onderdosering kunnen verwoestend zijn. Warfarine is een van de belangrijkste oorzaken van bezoeken aan spoedeisende hulp en ziekenhuisopnames als gevolg van bijwerkingen wereldwijd. Bijwerkingen van warfarine komen vaker voor tijdens de eerste maanden van de behandeling voordat de optimale dosis wordt bepaald. Bovendien is er een aanzienlijke individuele variatie in respons op warfarine, waardoor frequente monitoring en doseringsaanpassingen noodzakelijk zijn. Het monitoren en doseren van warfarine is zo problematisch dat veel huisartsen deze rol hebben overgedragen aan gespecialiseerde 'warfarineklinieken' die zich uitsluitend toeleggen op het volgen van patiënten die dit middel gebruiken. Helaas bestaan ​​er geen goede alternatieven voor warfarine voor de gebruikelijke indicaties die chronische antistolling vereisen, zoals boezemfibrilleren, diepe veneuze trombose, longembolie en kunstmatige hartkleppen.

Farmacogenomica biedt substantiële hoop op verbeterde zorg voor patiënten die warfarine gebruiken. Een groep schatte dat het formeel integreren van genetisch testen in routinematige warfarinetherapie in de VS zou kunnen resulteren in het vermijden van 85.000 ernstige bloedingen en 17.000 beroertes per jaar, met een kostenbesparing van meer dan $ 1 miljard per jaar. Veel voorkomende single nucleotide polymorphisms (SNP's) in het gen dat codeert voor vitamine K-epoxidereductase (VKOR) hebben een aanzienlijke invloed op iemands gevoeligheid voor warfarine, waardoor een verdubbeling of halvering van de dosis die nodig is voor optimale antistolling wordt bewerkstelligd. Warfarine remt de stolling door het enzym VKOR te remmen en zo de vitamine K-afhankelijke stollingsfactoren te remmen. Een aantal recente retrospectieve onderzoeken hebben aangetoond dat polymorfismen in het VKOR-gen 20-30% kunnen verklaren van de variantie in warfarinedosis die wordt waargenomen bij patiënten die een stabiele, langdurige behandeling met warfarine ondergaan.

Een andere genetische determinant van variantie in warfarinedosis is het cytochroom p450 2C9-enzym CYP2C9. Het is bijna volledig verantwoordelijk voor het metabolisme van de actievere S-enantiomeer van warfarine. De polymorfismen 2C9*2 en 2C9*3 in het CYP2C9-gen worden in verband gebracht met een verminderd metabolisme van warfarine, en een aantal retrospectieve studies hebben aangetoond dat deze polymorfismen 10-15% van de variantie in de dosering van warfarine kunnen verklaren bij patiënten die een stabiele, langdurige behandeling ondergaan. -term warfarine therapie. Bovendien zijn de variante CYP2C9-allelen in verband gebracht met langere tijden tot stabilisatie van INR en een hoger risico op bloedingen. Deze polymorfismen worden gezien bij ~ 20-30% van de blanke bevolking, maar zijn zeldzaam bij Afro-Amerikanen en Aziaten. Samen kunnen bekende VKOR- en CYP2C9-varianten verantwoordelijk zijn voor 40% van de variabiliteit in de dosering van warfarine.

Door klinische informatie zoals gewicht, lengte en gelijktijdige medicatie te combineren met VKOR- en CYP2C9-genotypische informatie, zijn er verschillende algoritmen bedacht die warfarine-doses berekenen. Van deze algoritmen is aangetoond dat ze warfarinedoses nauwkeurig voorspellen in retrospectieve onderzoeken van patiënten die al langdurig stabiele warfarinedoses gebruiken. Enkele kleine pilootstudies bij orthopedische patiënten suggereren dat prospectieve, op genetica gebaseerde dosering haalbaar is en kan resulteren in het eerder bereiken van stabiele doses bij patiënten met bepaalde genetische varianten. De prospectieve studies zijn echter kleine pilotstudies die beperkt zijn tot orthopedische patiënten en die geen medische patiënten omvatten met algemene indicaties die chronische orale antistolling vereisen. Ze worden ook beperkt door studieontwerpen die alleen historische controles bevatten. Er zijn geen RCT's gerapporteerd in de literatuur en verdere evaluatie is nodig om het nut en de kosteneffectiviteit van op genen gebaseerde algoritmen te bepalen. De NHLBI plant een dubbelblinde, gerandomiseerde studie met drie armen, maar de studie zal op zijn vroegst in 2008 beginnen met het inschrijven van proefpersonen en de data-analyse en verspreiding zullen naar verwachting na 2011 beginnen.