Genotypem řízená studie warfarinové terapie (WARFPGX)

V USA je na warfarin ročně napsáno téměř 20 milionů receptů, a přesto je to jeden z nejproblematičtějších léků v moderních lékařských předpisech. Warfarin má úzké terapeutické okno a hemoragické nebo trombotické důsledky mírného předávkování nebo nedostatečného dávkování mohou být zničující. Warfarin je celosvětově jednou z hlavních příčin návštěv pohotovosti a hospitalizací v důsledku nežádoucích účinků léků. Nežádoucí účinky warfarinu jsou častější během prvních měsíců léčby, než je stanovena optimální dávka. Kromě toho existují značné individuální rozdíly v odpovědi na warfarin, což vyžaduje časté sledování a úpravu dávkování. Monitorování a dávkování warfarinu je tak problematické, že mnoho lékařů primární péče se této role vzdalo specializovaným „warfarinovým klinikám“, které se věnují pouze sledování pacientů na této látce. Bohužel neexistují žádné dobré alternativy k warfarinu pro běžné indikace vyžadující chronickou antikoagulaci, jako je fibrilace síní, hluboká žilní trombóza, plicní embolie a umělé srdeční chlopně.

Farmakogenomika nabízí velkou naději na zlepšení péče o pacienty užívající warfarin. Jedna skupina odhadla, že formální integrace genetického testování do rutinní terapie warfarinem v USA by mohla vést k zamezení 85 000 vážných krvácivých příhod a 17 000 mozkových příhod ročně s úsporou nákladů přes 1 miliardu USD ročně. Běžné jednonukleotidové polymorfismy (SNP) v genu kódujícím vitamín K epoxid reduktázu (VKOR) podstatně ovlivňují citlivost člověka na warfarin, zprostředkovávají zdvojnásobení nebo snížení dávky potřebné pro optimální antikoagulaci. Warfarin inhibuje srážlivost inhibicí enzymu VKOR, a tím inhibuje srážecí faktory závislé na vitaminu K. Řada nedávných retrospektivních studií ukázala, že polymorfismy v genu VKOR mohou představovat 20–30 % variance v dávce warfarinu pozorované u pacientů na stabilní, dlouhodobé léčbě warfarinem.

Dalším genetickým determinantem rozptylu v dávce warfarinu je enzym CYP2C9 cytochromu p450 2C9. Je téměř zcela zodpovědný za metabolismus aktivnějšího S-enantiomeru warfarinu. Polymorfismy 2C9*2 a 2C9*3 v genu CYP2C9 jsou spojeny se sníženým metabolismem warfarinu a řada retrospektivních studií prokázala, že tyto polymorfismy mohou představovat 10–15 % rozptylu v dávkování warfarinu u pacientů na stabilní, dlouhodobé - termínová terapie warfarinem. Variantní alely CYP2C9 jsou navíc spojeny s delší dobou stabilizace INR a vyšším rizikem krvácivých příhod. Tyto polymorfismy jsou pozorovány u ~ 20-30 % kavkazské populace, ale jsou vzácné u Afroameričanů a Asiatů. Známé varianty VKOR a CYP2C9 mohou společně představovat 40 % variability v dávkování warfarinu.

Kombinací klinických informací, jako je hmotnost, výška a souběžná medikace s genotypovými informacemi VKOR a CYP2C9, bylo navrženo několik algoritmů, které vypočítávají dávky warfarinu. Ukázalo se, že tyto algoritmy přesně předpovídají dávky warfarinu v retrospektivních studiích u pacientů, kteří již užívali dlouhodobě stabilní dávky warfarinu. Některé malé pilotní studie u ortopedických pacientů naznačují, že prospektivní geneticky podmíněné dávkování je proveditelné a může vést k dosažení stabilních dávek dříve u pacientů s určitými genetickými variantami. Prospektivní studie jsou však malé, pilotní studie omezené na ortopedické pacienty, které nezahrnují pacienty s běžnými indikacemi vyžadujícími chronickou perorální antikoagulaci. Jsou také omezeny návrhy studií, které zahrnují pouze historické kontroly. V literatuře nebyly hlášeny žádné RCT a je zapotřebí další hodnocení, aby se určila užitečnost a nákladová efektivita geneticky založených algoritmů. NHLBI plánuje dvojitě zaslepenou, randomizovanou tříramennou studii, ale do studie se subjekty zapojí nejdříve v roce 2008 a analýza a šíření dat se plánuje zahájit po roce 2011.