Genotype-veiledet warfarinterapiforsøk (WARFPGX)

Nesten 20 millioner resepter skrives ut for warfarin hvert år i USA, og likevel er det et av de mest problematiske legemidlene i den moderne medisinske formelen. Warfarin har et smalt terapeutisk vindu og de hemorragiske eller trombotiske implikasjonene av beskjeden over- eller underdosering kan være ødeleggende. Warfarin er en av de viktigste årsakene til akuttmottak og sykehusinnleggelser på grunn av uønskede medikamentelle hendelser over hele verden. Bivirkninger fra warfarin er mer vanlige i løpet av de første månedene av behandlingen før den optimale dosen er bestemt. Dessuten er det betydelig individuell variasjon i respons på warfarin, noe som krever hyppig overvåking og dosejusteringer. Overvåking og dosering av warfarin er så problematisk at mange primærleger har abdisert denne rollen til spesialiserte "warfarinklinikker" som utelukkende er viet til å følge pasienter på dette middelet. Dessverre finnes det ingen gode alternativer til warfarin for de vanlige indikasjonene som krever kronisk antikoagulasjon som atrieflimmer, dyp venetrombose, lungeemboli og kunstige hjerteklaffer.

Farmakogenomikk gir betydelig håp om forbedret behandling av pasienter som tar warfarin. En gruppe anslo at formelt integrering av genetisk testing i rutinemessig warfarinbehandling i USA kan resultere i unngåelse av 85 000 alvorlige blødningshendelser og 17 000 slag årlig med en kostnadsbesparelse på over 1 milliard dollar årlig. Vanlige enkeltnukleotidpolymorfismer (SNP-er) i genet som koder for vitamin K-epoksidreduktase (VKOR) påvirker i stor grad ens følsomhet for warfarin, og medierer en dobling eller halvering av dosen som kreves for optimal antikoagulasjon. Warfarin hemmer koagulering ved å hemme enzymet VKOR, og dermed hemme vitamin K-avhengige koagulasjonsfaktorer. En rekke nyere retrospektive studier har vist at polymorfismer i VKOR-genet kan utgjøre 20-30 % av variasjonen i warfarindose sett hos pasienter på stabil, langvarig warfarinbehandling.

En annen genetisk determinant av variasjon i warfarindose er cytokrom p450 2C9-enzymet CYP2C9. Det er nesten helt ansvarlig for metabolismen av den mer aktive S-enantiomeren av warfarin. 2C9*2- og 2C9*3-polymorfismene i CYP2C9-genet er assosiert med redusert warfarinmetabolisme, og en rekke retrospektive studier har vist at disse polymorfismene kan utgjøre 10-15 % av variasjonen i warfarindosering hos pasienter på stabil, lang -term warfarinbehandling. I tillegg har varianten CYP2C9 alleler vært assosiert med lengre tid til stabilisering av INR og en høyere risiko for blødningshendelser. Disse polymorfismene sees i ~20-30% av den kaukasiske befolkningen, men er sjeldne hos afroamerikanere og asiater. Til sammen kan kjente VKOR- og CYP2C9-varianter utgjøre 40 % av variasjonen i warfarindosering.

Ved å kombinere klinisk informasjon som vekt, høyde og samtidige medisiner med VKOR og CYP2C9 genotypisk informasjon, har flere algoritmer blitt utviklet som beregner warfarindoser. Disse algoritmene har vist seg å nøyaktig forutsi warfarindoser i retrospektive studier av pasienter som allerede har langtidsstabile warfarindoser. Noen små pilotstudier på ortopediske pasienter antyder at prospektiv genetisk-basert dosering er mulig og kan resultere i å oppnå stabile doser raskere hos pasienter med visse genetiske varianter. De prospektive studiene er imidlertid små pilotstudier begrenset til ortopediske pasienter som ikke inkluderte medisinske pasienter med vanlige indikasjoner som krever kronisk oral antikoagulasjon. De er også begrenset av studiedesign som bare inkluderer historiske kontroller. Ingen RCT-er er rapportert i litteraturen, og ytterligere evaluering er nødvendig for å bestemme nytten og kostnadseffektiviteten til genetisk-baserte algoritmer. NHLBI planlegger en dobbeltblind, randomisert tre-arms studie, men forsøket vil ikke begynne å registrere forsøkspersoner før tidligst i 2008, og dataanalyse og formidling er planlagt å begynne utover 2011.