Genotyp-Guided Warfarin Therapy Trial (WARFPGX)

Nästan 20 miljoner recept skrivs ut för warfarin varje år i USA och ändå är det ett av de mest problematiska läkemedlen i det moderna medicinska formuläret. Warfarin har ett smalt terapeutiskt fönster och de hemorragiska eller trombotiska konsekvenserna av blygsam över- eller underdosering kan vara förödande. Warfarin är en av de främsta orsakerna till akutmottagningsbesök och sjukhusinläggningar på grund av biverkningar av läkemedel världen över. Biverkningar från warfarin är vanligare under de första månaderna av behandlingen innan den optimala dosen bestäms. Dessutom finns det betydande individuella variationer i responsen på warfarin, vilket kräver frekvent övervakning och dosjusteringar. Övervakningen och doseringen av warfarin är så problematisk att många primärvårdsläkare har avstått från denna roll till specialiserade "warfarinkliniker" som enbart ägnar sig åt att följa patienter på detta medel. Tyvärr finns det inga bra alternativ till warfarin för de vanliga indikationerna som kräver kronisk antikoagulering såsom förmaksflimmer, djup ventrombos, lungemboli och konstgjorda hjärtklaffar.

Farmakogenomik ger stort hopp om förbättrad vård av patienter som tar warfarin. En grupp uppskattade att formellt integrering av genetiska tester i rutinbehandling med warfarin i USA skulle kunna resultera i undvikande av 85 000 allvarliga blödningar och 17 000 stroke årligen med en kostnadsbesparing på över 1 miljard dollar per år. Vanliga enkelnukleotidpolymorfismer (SNP) i genen som kodar för vitamin K-epoxidreduktas (VKOR) påverkar avsevärt ens känslighet för warfarin och förmedlar en fördubbling eller halvering av den dos som krävs för optimal antikoagulering. Warfarin hämmar koagulering genom att hämma enzymet VKOR, och därmed hämma vitamin K-beroende koagulationsfaktorer. Ett antal senare retrospektiva studier har visat att polymorfismer i VKOR-genen kan stå för 20-30 % av variansen i warfarindos som ses hos patienter på stabil, långvarig warfarinbehandling.

En annan genetisk bestämningsfaktor för varfarindosen är cytokrom p450 2C9-enzymet CYP2C9. Det är nästan helt ansvarigt för metabolismen av den mer aktiva S-enantiomeren av warfarin. 2C9*2- och 2C9*3-polymorfismerna i CYP2C9-genen är associerade med minskad warfarinmetabolism, och ett antal retrospektiva studier har visat att dessa polymorfismer kan stå för 10-15 % av variansen i warfarindosering hos patienter på stabila, långa -varfarinbehandling. Dessutom har varianten CYP2C9 alleler associerats med längre tid till stabilisering av INR och en högre risk för blödningshändelser. Dessa polymorfismer ses hos ~20-30% av den kaukasiska befolkningen, men är sällsynta hos afroamerikaner och asiater. Tillsammans kan kända VKOR- och CYP2C9-varianter stå för 40 % av variationen i warfarindosering.

Genom att kombinera klinisk information som vikt, längd och samtidig medicinering med VKOR och CYP2C9 genotypinformation har flera algoritmer utarbetats som beräknar warfarindoser. Dessa algoritmer har visat sig exakt förutsäga warfarindoser i retrospektiva studier av patienter som redan fått långtidsstabila warfarindoser. Några små pilotstudier på ortopediska patienter tyder på att prospektiv genetiskt baserad dosering är genomförbar och kan resultera i att stabila doser snabbare uppnås hos patienter med vissa genetiska varianter. De prospektiva studierna är dock små pilotstudier begränsade till ortopediska patienter som inte inkluderade medicinska patienter med vanliga indikationer som kräver kronisk oral antikoagulation. De begränsas också av studiedesigner som endast inkluderar historiska kontroller. Inga RCT har rapporterats i litteraturen och ytterligare utvärdering behövs för att fastställa användbarheten och kostnadseffektiviteten hos genetiskt baserade algoritmer. NHLBI planerar en dubbelblind, randomiserad trearmad studie, men försöket kommer inte att börja registrera försökspersoner förrän tidigast 2008 och dataanalys och spridning är planerad att börja efter 2011.