Genotípus-vezérelt warfarinterápia próba (WARFPGX)

Évente csaknem 20 millió receptet írnak fel warfarinra az Egyesült Államokban, mégis ez az egyik legproblémásabb gyógyszer a modern orvosi formulában. A warfarin szűk terápiás ablakkal rendelkezik, és a szerény túl- vagy aluladagolás vérzéses vagy trombózisos következményei pusztítóak lehetnek. A warfarin világszerte a gyógyszermellékhatások miatti sürgősségi osztálylátogatások és kórházi kezelések egyik vezető oka. A warfarin mellékhatásai gyakrabban fordulnak elő a kezelés kezdeti hónapjaiban, mielőtt az optimális dózist meghatároznák. Ezen túlmenően a warfarinra adott válasz jelentős egyéni eltéréseket mutat, ami gyakori monitorozást és dózismódosítást tesz szükségessé. A warfarin monitorozása és adagolása annyira problematikus, hogy sok alapellátásban dolgozó orvos lemondott erről a szerepről a speciális "warfarin klinikákra", amelyek kizárólag a betegek nyomon követésével foglalkoznak ezzel a szerrel. Sajnos a warfarinnak nincs jó alternatívája az olyan gyakori indikációkra, amelyek krónikus antikoagulációt igényelnek, mint például a pitvarfibrilláció, a mélyvénás trombózis, a tüdőembólia és a mesterséges szívbillentyűk.

A farmakogenomika jelentős reményt ad a warfarint szedő betegek jobb ellátására. Az egyik csoport becslése szerint a genetikai tesztelésnek a rutin warfarinterápiába való formális integrálása az Egyesült Államokban 85 000 súlyos vérzéses esemény és 17 000 stroke elkerülését eredményezheti évente több mint 1 milliárd dolláros költségmegtakarítás mellett. A K-vitamin epoxid-reduktázt (VKOR) kódoló génben előforduló gyakori egynukleotidos polimorfizmusok (SNP-k) jelentősen befolyásolják a warfarinnal szembeni érzékenységet, az optimális antikoagulációhoz szükséges dózis megkétszerezését vagy felezését közvetítve. A warfarin a VKOR enzim gátlásával gátolja az alvadást, és így gátolja a K-vitamin-függő alvadási faktorokat. Számos közelmúltbeli retrospektív tanulmány kimutatta, hogy a VKOR gén polimorfizmusai a stabil, hosszú távú warfarinterápiában részesülő betegek warfarindózisában észlelt varianciák 20-30%-áért felelősek.

A warfarin dózis varianciájának másik genetikai meghatározója a citokróm p450 2C9 CYP2C9 enzim. Szinte teljes mértékben felelős a warfarin aktívabb S-enantiomerjének metabolizmusáért. A CYP2C9 gén 2C9*2 és 2C9*3 polimorfizmusai a warfarin metabolizmusának csökkenésével járnak, és számos retrospektív tanulmány kimutatta, hogy ezek a polimorfizmusok a warfarin adagolási varianciájának 10-15%-át tehetik ki stabil, hosszú ideig tartó betegeknél. - időtartamú warfarin terápia. Ezenkívül a variáns CYP2C9 allélok hosszabb ideig tartanak az INR stabilizálásához, és nagyobb a vérzéses események kockázata. Ezek a polimorfizmusok a kaukázusi populáció 20-30%-ánál fordulnak elő, de ritkák az afroamerikaiak és ázsiaiak körében. Az ismert VKOR és CYP2C9 variánsok együttesen a warfarin adagolásának variabilitásának 40%-áért felelősek.

Az olyan klinikai információk, mint a testsúly, magasság és az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek kombinálásával a VKOR és a CYP2C9 genotípus információival, számos algoritmust dolgoztak ki a warfarin dózisok kiszámítására. Ezekről az algoritmusokról kimutatták, hogy pontosan megjósolják a warfarin dózisát olyan betegek retrospektív vizsgálatai során, akik már hosszú távon stabil warfarin dózist kaptak. Néhány kisebb, ortopéd betegeken végzett kísérleti tanulmány azt sugallja, hogy a prospektív genetikai alapú adagolás megvalósítható, és bizonyos genetikai variánsokkal rendelkező betegeknél hamarabb elérheti a stabil dózisokat. Mindazonáltal a prospektív vizsgálatok kisméretű, ortopéd betegekre korlátozódó kísérleti vizsgálatok, amelyek nem tartalmaztak olyan orvosi betegeket, akiknek gyakori indikációi miatt krónikus orális antikoagulációra volt szükség. Korlátozzák azokat a vizsgálati tervek is, amelyek csak történeti kontrollokat tartalmaznak. Az irodalomban nem számoltak be RCT-ről, és további értékelésre van szükség a genetikai alapú algoritmusok hasznosságának és költséghatékonyságának meghatározásához. Az NHLBI kettős-vak, randomizált, háromkarú vizsgálatot tervez, de a kísérletbe legkorábban 2008-ban kerül sor az alanyok felvételére, az adatok elemzése és terjesztése pedig a tervek szerint 2011 után kezdődik.