Próba terapii warfaryną pod kontrolą genotypu (WARFPGX)

Każdego roku w Stanach Zjednoczonych wypisywanych jest prawie 20 milionów recept na warfarynę, a mimo to jest to jeden z najbardziej problematycznych leków we współczesnym receptariuszu medycznym. Warfaryna ma wąskie okno terapeutyczne, a skutki krwotoczne lub zakrzepowe niewielkiego przedawkowania lub niedostatecznego dawkowania mogą być druzgocące. Warfaryna jest jedną z głównych przyczyn wizyt na oddziałach ratunkowych i hospitalizacji z powodu działań niepożądanych leków na całym świecie. Działania niepożądane warfaryny występują częściej w pierwszych miesiącach leczenia, zanim zostanie ustalona optymalna dawka. Ponadto istnieje znaczna indywidualna zmienność odpowiedzi na warfarynę, co wymaga częstego monitorowania i dostosowywania dawki. Monitorowanie i dawkowanie warfaryny jest tak problematyczne, że wielu lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej zrzekło się tej roli na rzecz wyspecjalizowanych „klinik warfaryny”, które zajmują się wyłącznie monitorowaniem pacjentów przyjmujących ten lek. Niestety, nie istnieją dobre alternatywy dla warfaryny w powszechnych wskazaniach wymagających przewlekłej antykoagulacji, takich jak migotanie przedsionków, zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna i sztuczne zastawki serca.

Farmakogenomika daje znaczną nadzieję na poprawę opieki nad pacjentami przyjmującymi warfarynę. Jedna grupa oszacowała, że ​​formalne włączenie testów genetycznych do rutynowej terapii warfaryną w USA może skutkować uniknięciem 85 000 poważnych przypadków krwotoków i 17 000 udarów rocznie, przy oszczędności kosztów przekraczającej 1 miliard dolarów rocznie. Powszechne polimorfizmy pojedynczego nukleotydu (SNP) w genie kodującym reduktazę epoksydu witaminy K (VKOR) zasadniczo wpływają na wrażliwość na warfarynę, pośrednicząc w podwojeniu lub zmniejszeniu o połowę dawki wymaganej do optymalnej antykoagulacji. Warfaryna hamuje krzepnięcie poprzez hamowanie enzymu VKOR, a tym samym hamowanie czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K. Szereg niedawnych badań retrospektywnych wykazało, że polimorfizmy w genie VKOR mogą odpowiadać za 20-30% zmienności dawki warfaryny obserwowanej u pacjentów otrzymujących stabilną, długoterminową terapię warfaryną.

Innym genetycznym wyznacznikiem zmienności dawki warfaryny jest enzym CYP2C9 cytochromu p450 2C9. Jest prawie w całości odpowiedzialna za metabolizm bardziej aktywnego S-enancjomeru warfaryny. Polimorfizmy 2C9*2 i 2C9*3 w genie CYP2C9 są związane ze zmniejszonym metabolizmem warfaryny, a wiele badań retrospektywnych wykazało, że polimorfizmy te mogą odpowiadać za 10-15% zmienności w dawkowaniu warfaryny u pacjentów otrzymujących stabilną, długotrwałą - terminowa terapia warfaryną. Ponadto wariant alleli CYP2C9 wiąże się z dłuższym czasem stabilizacji INR i wyższym ryzykiem krwawień. Te polimorfizmy są widoczne u około 20-30% populacji kaukaskiej, ale są rzadkie u Afroamerykanów i Azjatów. Znane warianty VKOR i CYP2C9 łącznie mogą odpowiadać za 40% zmienności w dawkowaniu warfaryny.

Łącząc informacje kliniczne, takie jak waga, wzrost i jednocześnie stosowane leki, z informacjami genotypowymi VKOR i CYP2C9, opracowano kilka algorytmów obliczających dawki warfaryny. Wykazano, że algorytmy te dokładnie przewidują dawki warfaryny w retrospektywnych badaniach pacjentów już stosujących długoterminowe stabilne dawki warfaryny. Niektóre małe, pilotażowe badania z udziałem pacjentów ortopedycznych sugerują, że prospektywne dawkowanie oparte na genach jest wykonalne i może skutkować szybszym osiągnięciem stabilnych dawek u pacjentów z pewnymi wariantami genetycznymi. Jednak badania prospektywne są niewielkie, badania pilotażowe ograniczone do pacjentów ortopedycznych, które nie obejmowały pacjentów medycznych z częstymi wskazaniami wymagającymi przewlekłego doustnego leczenia przeciwzakrzepowego. Są one również ograniczone przez projekty badań, które obejmują tylko kontrole historyczne. W literaturze nie opisano żadnych RCT i konieczna jest dalsza ocena w celu określenia użyteczności i opłacalności algorytmów genetycznych. NHLBI planuje podwójnie ślepą, randomizowaną trójramienną próbę, ale rejestracja uczestników rozpocznie się najwcześniej w 2008 r., a rozpoczęcie analizy i rozpowszechniania danych planowane jest po 2011 r.