Essai de thérapie par la warfarine guidée par le génotype (WARFPGX)

Près de 20 millions d'ordonnances sont rédigées pour la warfarine chaque année aux États-Unis et pourtant, c'est l'un des médicaments les plus problématiques du formulaire médical moderne. La warfarine a une fenêtre thérapeutique étroite et les implications hémorragiques ou thrombotiques d'un surdosage ou d'un sous-dosage modeste peuvent être dévastatrices. La warfarine est l'une des principales causes de visites aux urgences et d'hospitalisations en raison d'événements indésirables liés aux médicaments dans le monde. Les effets indésirables de la warfarine sont plus fréquents au cours des premiers mois de traitement avant que la dose optimale ne soit déterminée. De plus, il existe une variation individuelle substantielle en réponse à la warfarine nécessitant une surveillance fréquente et des ajustements posologiques. La surveillance et le dosage de la warfarine sont si problématiques que de nombreux médecins de soins primaires ont abandonné ce rôle à des «cliniques de warfarine» spécialisées qui se consacrent uniquement au suivi des patients sous cet agent. Malheureusement, aucune bonne alternative à la warfarine n'existe pour les indications courantes nécessitant une anticoagulation chronique telles que la fibrillation auriculaire, la thrombose veineuse profonde, l'embolie pulmonaire et les valves cardiaques artificielles.

La pharmacogénomique offre un espoir substantiel pour l'amélioration des soins des patients prenant de la warfarine. Un groupe a estimé que l'intégration formelle des tests génétiques dans le traitement de routine par la warfarine aux États-Unis pourrait permettre d'éviter 85 000 événements hémorragiques graves et 17 000 accidents vasculaires cérébraux par an, avec des économies de coûts de plus d'un milliard de dollars par an. Les polymorphismes nucléotidiques simples (SNP) courants dans le gène codant pour l'époxyde réductase de la vitamine K (VKOR) affectent considérablement la sensibilité à la warfarine, entraînant un doublement ou une réduction de moitié de la dose requise pour une anticoagulation optimale. La warfarine inhibe la coagulation en inhibant l'enzyme VKOR, et donc en inhibant les facteurs de coagulation dépendant de la vitamine K. Un certain nombre d'études rétrospectives récentes ont montré que les polymorphismes du gène VKOR peuvent représenter 20 à 30 % de la variance de la dose de warfarine observée chez les patients sous traitement stable à long terme par la warfarine.

Un autre déterminant génétique de la variance de la dose de warfarine est l'enzyme CYP2C9 du cytochrome p450 2C9. Il est presque entièrement responsable du métabolisme de l'énantiomère S plus actif de la warfarine. Les polymorphismes 2C9*2 et 2C9*3 du gène CYP2C9 sont associés à un métabolisme réduit de la warfarine, et un certain nombre d'études rétrospectives ont montré que ces polymorphismes peuvent représenter 10 à 15 % de la variance de la dose de warfarine chez les patients sous traitement stable et prolongé. traitement à la warfarine à long terme. De plus, les allèles variants du CYP2C9 ont été associés à des temps plus longs de stabilisation de l'INR et à un risque plus élevé d'événements hémorragiques. Ces polymorphismes sont observés chez environ 20 à 30 % de la population caucasienne, mais sont rares chez les Afro-Américains et les Asiatiques. Ensemble, les variants connus du VKOR et du CYP2C9 peuvent représenter 40 % de la variabilité du dosage de la warfarine.

En combinant des informations cliniques telles que le poids, la taille et les médicaments concomitants avec les informations génotypiques VKOR et CYP2C9, plusieurs algorithmes ont été conçus pour calculer les doses de warfarine. Il a été démontré que ces algorithmes prédisent avec précision les doses de warfarine dans des études rétrospectives de patients déjà sous doses stables de warfarine à long terme. Certaines petites études pilotes chez des patients orthopédiques suggèrent qu'un dosage prospectif basé sur la génétique est faisable et peut entraîner l'obtention de doses stables plus tôt chez les patients présentant certaines variantes génétiques. Cependant, les études prospectives sont de petites études pilotes limitées aux patients orthopédiques qui n'incluaient pas les patients médicaux avec des indications communes nécessitant une anticoagulation orale chronique. Ils sont également limités par des plans d'étude qui ne comprennent que des contrôles historiques. Aucun ECR n'a été rapporté dans la littérature et une évaluation plus approfondie est nécessaire pour déterminer l'utilité et la rentabilité des algorithmes génétiques. Le NHLBI prévoit un essai randomisé en double aveugle à trois bras, mais l'essai ne commencera pas à recruter des sujets avant 2008 au plus tôt et l'analyse et la diffusion des données devraient commencer au-delà de 2011.