Prova di terapia con warfarin guidata dal genotipo (WARFPGX)

Ogni anno negli Stati Uniti vengono scritte quasi 20 milioni di prescrizioni per il warfarin, eppure è uno dei farmaci più problematici nel moderno formulario medico. Il warfarin ha una finestra terapeutica ristretta e le implicazioni emorragiche o trombotiche di un modesto sovradosaggio o sottodosaggio possono essere devastanti. Il warfarin è una delle principali cause di visite al pronto soccorso e ricoveri a causa di eventi avversi da farmaci in tutto il mondo. Gli eventi avversi da warfarin sono più comuni durante i primi mesi di trattamento prima che venga determinata la dose ottimale. Inoltre, vi è una sostanziale variazione individuale nella risposta al warfarin che richiede frequenti controlli e aggiustamenti del dosaggio. Il monitoraggio e il dosaggio del warfarin è così problematico che molti medici di base hanno abdicato a questo ruolo a "cliniche warfarin" specializzate che si dedicano esclusivamente a seguire i pazienti che assumono questo agente. Sfortunatamente, non esistono valide alternative al warfarin per le indicazioni comuni che richiedono l'anticoagulazione cronica come la fibrillazione atriale, la trombosi venosa profonda, l'embolia polmonare e le valvole cardiache artificiali.

La farmacogenomica offre sostanziali speranze per una migliore cura dei pazienti che assumono warfarin. Un gruppo ha stimato che l'integrazione formale dei test genetici nella terapia di routine con warfarin negli Stati Uniti potrebbe portare a evitare 85.000 eventi di sanguinamento grave e 17.000 ictus all'anno con un risparmio sui costi di oltre 1 miliardo di dollari all'anno. I comuni polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) nel gene che codifica per la vitamina K epossido reduttasi (VKOR) influenzano sostanzialmente la propria sensibilità al warfarin, mediando un raddoppio o un dimezzamento della dose richiesta per un'anticoagulazione ottimale. Il warfarin inibisce la coagulazione inibendo l'enzima VKOR e quindi inibendo i fattori della coagulazione dipendenti dalla vitamina K. Numerosi recenti studi retrospettivi hanno dimostrato che i polimorfismi nel gene VKOR possono rappresentare il 20-30% della varianza nella dose di warfarin osservata nei pazienti in terapia stabile con warfarin a lungo termine.

Un altro determinante genetico della varianza nella dose di warfarin è l'enzima CYP2C9 del citocromo p450 2C9. È quasi interamente responsabile del metabolismo dell'enantiomero S più attivo del warfarin. I polimorfismi 2C9*2 e 2C9*3 nel gene CYP2C9 sono associati a un ridotto metabolismo del warfarin e numerosi studi retrospettivi hanno dimostrato che questi polimorfismi possono rappresentare il 10-15% della varianza nel dosaggio del warfarin nei pazienti in trattamento stabile e prolungato. terapia con warfarin a lungo termine. Inoltre, la variante allelica CYP2C9 è stata associata a tempi più lunghi di stabilizzazione dell'INR ea un rischio più elevato di eventi emorragici. Questi polimorfismi sono presenti in circa il 20-30% della popolazione caucasica, ma sono rari negli afroamericani e negli asiatici. Insieme, le varianti note di VKOR e CYP2C9 possono rappresentare il 40% della variabilità nel dosaggio del warfarin.

Combinando informazioni cliniche come peso, altezza e farmaci concomitanti con informazioni genotipiche VKOR e CYP2C9, sono stati ideati diversi algoritmi che calcolano le dosi di warfarin. Questi algoritmi hanno dimostrato di prevedere con precisione le dosi di warfarin in studi retrospettivi su pazienti che già assumevano dosi stabili di warfarin a lungo termine. Alcuni piccoli studi pilota su pazienti ortopedici suggeriscono che il dosaggio prospettico su base genetica è fattibile e può portare a raggiungere prima dosi stabili in pazienti con determinate varianti genetiche. Tuttavia, gli studi prospettici sono piccoli studi pilota limitati a pazienti ortopedici che non includevano pazienti medici con indicazioni comuni che richiedono anticoagulanti orali cronici. Sono inoltre limitati da disegni di studio che includono solo controlli storici. Nessun RCT è stato riportato in letteratura ed è necessaria un'ulteriore valutazione per determinare l'utilità e il rapporto costo-efficacia degli algoritmi basati sulla genetica. L'NHLBI sta pianificando uno studio randomizzato a tre bracci in doppio cieco, ma lo studio non inizierà ad arruolare soggetti prima del 2008 e l'analisi e la diffusione dei dati dovrebbero iniziare oltre il 2011.