Ensayo de terapia con warfarina guiada por genotipo (WARFPGX)

Cada año se escriben casi 20 millones de recetas de warfarina en los EE. UU. y, sin embargo, es uno de los medicamentos más problemáticos en el formulario médico moderno. La warfarina tiene una ventana terapéutica estrecha y las implicaciones hemorrágicas o trombóticas de una dosis excesiva o insuficiente pueden ser devastadoras. La warfarina es una de las principales causas de visitas al departamento de emergencias y hospitalizaciones debido a eventos adversos de medicamentos en todo el mundo. Los eventos adversos de la warfarina son más comunes durante los primeros meses de tratamiento antes de que se determine la dosis óptima. Además, existe una variación individual sustancial en la respuesta a la warfarina, lo que requiere controles frecuentes y ajustes de dosis. El control y la dosificación de la warfarina son tan problemáticos que muchos médicos de atención primaria han abdicado de esta función y se han dedicado a "clínicas de warfarina" especializadas que se dedican únicamente a dar seguimiento a los pacientes que toman este agente. Desafortunadamente, no existen buenas alternativas a la warfarina para las indicaciones comunes que requieren anticoagulación crónica, como la fibrilación auricular, la trombosis venosa profunda, la embolia pulmonar y las válvulas cardíacas artificiales.

La farmacogenómica ofrece una esperanza sustancial para mejorar la atención de los pacientes que toman warfarina. Un grupo estimó que la integración formal de las pruebas genéticas en la terapia de warfarina de rutina en los EE. UU. podría evitar 85 000 eventos hemorrágicos graves y 17 000 accidentes cerebrovasculares al año con un ahorro de costos de más de mil millones de dólares al año. Los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) comunes en el gen que codifica la vitamina K epóxido reductasa (VKOR) afectan sustancialmente la sensibilidad a la warfarina, mediando en una duplicación o reducción a la mitad de la dosis requerida para una anticoagulación óptima. La warfarina inhibe la coagulación al inhibir la enzima VKOR y, por lo tanto, inhibiendo los factores de coagulación dependientes de la vitamina K. Varios estudios retrospectivos recientes han demostrado que los polimorfismos en el gen VKOR pueden representar el 20-30 % de la variación en la dosis de warfarina observada en pacientes que reciben una terapia estable a largo plazo con warfarina.

Otro determinante genético de la variación en la dosis de warfarina es la enzima CYP2C9 del citocromo p450 2C9. Es casi totalmente responsable del metabolismo del enantiómero S más activo de la warfarina. Los polimorfismos 2C9*2 y 2C9*3 en el gen CYP2C9 están asociados con un metabolismo reducido de la warfarina, y varios estudios retrospectivos han demostrado que estos polimorfismos pueden representar el 10-15 % de la variación en la dosis de warfarina en pacientes con tratamiento estable y prolongado. tratamiento con warfarina a largo plazo. Además, los alelos variantes de CYP2C9 se han asociado con tiempos más prolongados para la estabilización del INR y un mayor riesgo de eventos hemorrágicos. Estos polimorfismos se observan en ~20 a 30% de la población caucásica, pero son raros en afroamericanos y asiáticos. Juntas, las variantes conocidas de VKOR y CYP2C9 pueden representar el 40% de la variabilidad en la dosificación de warfarina.

Al combinar información clínica como peso, altura y medicamentos concomitantes con información genotípica de VKOR y CYP2C9, se han diseñado varios algoritmos que calculan las dosis de warfarina. Se ha demostrado que estos algoritmos predicen con precisión las dosis de warfarina en estudios retrospectivos de pacientes que ya reciben dosis estables de warfarina a largo plazo. Algunos estudios piloto pequeños en pacientes ortopédicos sugieren que la dosificación prospectiva basada en la genética es factible y puede resultar en el logro de dosis estables antes en pacientes con ciertas variantes genéticas. Sin embargo, los estudios prospectivos son pequeños, estudios piloto limitados a pacientes ortopédicos que no incluyeron pacientes médicos con indicaciones comunes que requieren anticoagulación oral crónica. También están limitados por diseños de estudio que incluyen solo controles históricos. No se han informado ECA en la literatura y se necesita una evaluación adicional para determinar la utilidad y la rentabilidad de los algoritmos genéticos. El NHLBI está planeando un ensayo de tres brazos aleatorio, doble ciego, pero el ensayo no comenzará a inscribir sujetos hasta 2008 como muy pronto y el análisis y la difusión de datos está planificado para comenzar más allá de 2011.