Genotype-Guided Warfarin Therapy Trial (WARFPGX)

Næsten 20 millioner recepter udskrives for warfarin hvert år i USA, og alligevel er det et af de mest problematiske lægemidler i den moderne medicinske formular. Warfarin har et snævert terapeutisk vindue, og de hæmoragiske eller trombotiske implikationer af beskeden over- eller underdosering kan være ødelæggende. Warfarin er en af ​​de førende årsager til skadestuebesøg og indlæggelser på grund af uønskede lægemiddelhændelser verden over. Bivirkninger fra warfarin er mere almindelige i de første måneder af behandlingen, før den optimale dosis bestemmes. Desuden er der betydelig individuel variation i respons på warfarin, hvilket nødvendiggør hyppig overvågning og dosisjusteringer. Overvågningen og doseringen af ​​warfarin er så problematisk, at mange primære læger har abdiceret denne rolle til specialiserede "warfarinklinikker", som udelukkende er dedikeret til at følge patienter på dette middel. Desværre findes der ingen gode alternativer til warfarin for de almindelige indikationer, der kræver kronisk antikoagulering, såsom atrieflimren, dyb venetrombose, lungeemboli og kunstige hjerteklapper.

Farmakogenomik giver betydeligt håb om forbedret pleje af patienter, der tager warfarin. En gruppe vurderede, at formel integration af genetisk testning i rutinemæssig warfarinbehandling i USA kunne resultere i undgåelse af 85.000 alvorlige blødningshændelser og 17.000 slagtilfælde årligt med en omkostningsbesparelse på over 1 milliard dollar årligt. Almindelige enkeltnukleotidpolymorfier (SNP'er) i genet, der koder for Vitamin K Epoxidreduktase (VKOR) påvirker i væsentlig grad ens følsomhed over for warfarin, hvilket medierer en fordobling eller halvering af den dosis, der kræves for optimal antikoagulering. Warfarin hæmmer størkningen ved at hæmme enzymet VKOR, og dermed hæmmer K-vitamin-afhængige størkningsfaktorer. En række nyere retrospektive undersøgelser har vist, at polymorfismer i VKOR-genet kan udgøre 20-30 % af variansen i warfarindosis, der ses hos patienter i stabil, langvarig warfarinbehandling.

En anden genetisk determinant af varians i warfarindosis er cytochrom p450 2C9 enzymet CYP2C9. Det er næsten helt ansvarligt for metabolismen af ​​den mere aktive S-enantiomer af warfarin. 2C9*2 og 2C9*3 polymorfismer i CYP2C9 genet er forbundet med reduceret warfarin metabolisme, og en række retrospektive undersøgelser har vist, at disse polymorfismer kan udgøre 10-15% af variansen i warfarin dosis hos patienter på stabil, langvarig -tidsbehandling med warfarin. Derudover er varianten af ​​CYP2C9-allelerne blevet forbundet med længere tid til stabilisering af INR og en højere risiko for blødningshændelser. Disse polymorfier ses i ~20-30% af den kaukasiske befolkning, men er sjældne hos afroamerikanere og asiater. Tilsammen kan kendte VKOR- og CYP2C9-varianter udgøre 40 % af variabiliteten i warfarin-dosering.

Ved at kombinere klinisk information såsom vægt, højde og samtidig medicin med VKOR og CYP2C9 genotypisk information, er der blevet udtænkt adskillige algoritmer, der beregner warfarin doser. Disse algoritmer har vist sig nøjagtigt at forudsige warfarindoser i retrospektive undersøgelser af patienter, der allerede er i langtidsstabile warfarindoser. Nogle små pilotundersøgelser i ortopædiske patienter tyder på, at prospektiv genetisk-baseret dosering er mulig og kan resultere i at opnå stabile doser hurtigere hos patienter med visse genetiske varianter. De prospektive undersøgelser er dog små pilotundersøgelser begrænset til ortopædiske patienter, som ikke omfattede medicinske patienter med almindelige indikationer, der kræver kronisk oral antikoagulering. De er også begrænset af undersøgelsesdesign, der kun omfatter historiske kontroller. Ingen RCT'er er blevet rapporteret i litteraturen, og yderligere evaluering er nødvendig for at bestemme nytten og omkostningseffektiviteten af ​​genetisk-baserede algoritmer. NHLBI planlægger et dobbeltblindt, randomiseret tre-arms forsøg, men forsøget vil ikke begynde at tilmelde forsøgspersoner før tidligst i 2008, og dataanalyse og formidling er planlagt til at begynde efter 2011.